La diferencia entre mutaciones genéticas hereditarias (línea germinal) y adquiridas (somáticas) en el cáncer puede generar mucha confusión. Esto es especialmente cierto si está escuchando sobre pruebas genéticas para una predisposición genética al cáncer al mismo tiempo que escucha sobre pruebas genéticas para mutaciones que pueden ser tratables en un cáncer ya presente.
Las mutaciones somáticas son aquellas que se adquieren en el proceso de formación de un cáncer y no están presentes al nacer. No se pueden transmitir a los niños y solo están presentes en las células afectadas por el cáncer. Las terapias dirigidas ahora están disponibles para muchas mutaciones genéticas que se encuentran en los tumores que a menudo pueden controlar el crecimiento del cáncer (al menos por un período de tiempo).
Las mutaciones de la línea germinal, por el contrario, se heredan de la madre o el padre y aumentan la posibilidad de que una persona desarrolle cáncer. Dicho esto, existe una superposición entre los dos que agrega más confusión. Examinaremos exactamente qué es una mutación genética, las características de las mutaciones hereditarias y adquiridas, y daremos ejemplos con los que puede estar familiarizado.
Mutaciones genéticas y cáncer
Las mutaciones genéticas son importantes en el desarrollo del cáncer, ya que es el acumulación de mutaciones (daño en el ADN) que resultan en la formación de cáncer. Los genes son segmentos de ADN y estos segmentos, a su vez, son el modelo para la producción de proteínas.
No todas las mutaciones genéticas aumentan el riesgo de desarrollar cáncer, sino que son las mutaciones en los genes responsables del crecimiento de las células (mutaciones impulsoras) las que pueden conducir al desarrollo de la enfermedad. Algunas mutaciones son dañinas, otras no causan ningún cambio y algunas son realmente beneficiosas.
Los genes pueden dañarse de varias maneras. Las bases que forman la columna vertebral del ADN (adenina, guanina, citosina y timina) son el código que se interpreta. Cada secuencia de tres bases está asociada con un aminoácido particular. Las proteínas, a su vez, están formadas por cadenas de aminoácidos.
De manera simplista, las mutaciones pueden implicar la sustitución, eliminación, adición o reordenamiento de pares de bases. En algunos casos, partes de dos cromosomas pueden intercambiarse (translocación).
Tipos de mutaciones genéticas y cáncer
Hay dos tipos principales de genes involucrados en el desarrollo del cáncer:
oncogenes: Los protooncogenes son genes que normalmente están presentes en el cuerpo que codifican el crecimiento de las células, y la mayoría de estos genes están «activos» principalmente durante el desarrollo. Cuando mutan, los protooncogenes se convierten en oncogenes, genes que codifican proteínas que impulsan el crecimiento de las células más adelante en la vida, cuando normalmente estarían inactivas. Un ejemplo de un oncogén es el gen HER2 que está presente en cantidades mucho mayores en aproximadamente el 25 % de los tumores de cáncer de mama, así como en algunos tumores de cáncer de pulmón.
Genes supresores de tumores: Los genes supresores de tumores codifican proteínas que esencialmente tienen un efecto anticancerígeno. Cuando los genes están dañados (ver más abajo), estas proteínas pueden reparar el daño o provocar la muerte de la célula dañada (para que no pueda seguir creciendo y convertirse en un tumor maligno). No todas las personas expuestas a carcinógenos desarrollarán cáncer, y la presencia de genes supresores de tumores es parte de la razón por la que esto sucede. Los ejemplos de genes supresores de tumores incluyen genes BRCA y el gen p53.
Por lo general (pero no siempre) es una combinación de mutaciones en oncogenes y genes supresores de tumores lo que conduce al desarrollo del cáncer.
Cómo ocurren las mutaciones genéticas
Los genes y los cromosomas pueden dañarse de varias maneras diferentes. Pueden dañarse directamente, como con la radiación, o indirectamente. Las sustancias que pueden causar estas mutaciones se denominan carcinógenos.
Si bien los carcinógenos pueden causar mutaciones que inician el proceso de formación del cáncer (inducción), otras sustancias que no son carcinógenas en sí mismas pueden conducir a la progresión (promotores). Un ejemplo es el papel de la nicotina en el cáncer. La nicotina sola no parece ser un inductor de cáncer, pero puede promover el desarrollo de cáncer luego de la exposición a otros carcinógenos.
Las mutaciones también ocurren comúnmente debido al crecimiento y metabolismo normales del cuerpo. Cada vez que una celda se divide, existe la posibilidad de que ocurra un error.
Epigenética
También hay cambios no estructurales que parecen ser importantes en el cáncer. El campo de la epigenética analiza los cambios en la expresión de genes que no están relacionados con cambios estructurales (como la metilación del ADN, la modificación de histonas y la interferencia del ARN). En este caso, las «letras» que componen el código que se interpreta no cambian, pero el gen puede estar esencialmente activado o desactivado. Un punto alentador que ha surgido de estos estudios es que los cambios epigenéticos (en contraste con los cambios estructurales) en el ADN a veces pueden ser reversibles.
A medida que avanza la ciencia de la genómica del cáncer, es probable que aprendamos mucho más sobre los carcinógenos particulares que conducen al cáncer. Ya se ha encontrado que la «firma genética» de un tumor en algunos casos sugiere un factor de riesgo particular. Por ejemplo, ciertas mutaciones son más comunes en personas que fuman que desarrollan cáncer de pulmón, mientras que otras mutaciones se observan a menudo en personas que nunca han fumado y que desarrollan la enfermedad.
Mutaciones genéticas somáticas (adquiridas) en el cáncer
Las mutaciones genéticas somáticas son aquellas que se adquieren después del nacimiento (o al menos después de la concepción, ya que algunas pueden ocurrir durante el desarrollo del feto en el útero). Están presentes solo en las células que se convierten en un tumor maligno y no en todos los tejidos del cuerpo. Las mutaciones somáticas que ocurren temprano en el desarrollo pueden afectar a más células (mosaicismo).
Las mutaciones somáticas a menudo se denominan mutaciones impulsoras, ya que impulsan el crecimiento de un cáncer. En los últimos años, se han desarrollado varios medicamentos que se dirigen a estas mutaciones para controlar el crecimiento de un cáncer. Cuando se detecta una mutación somática para la que se ha desarrollado una terapia dirigida, se denomina mutación procesable mutación. El campo de la medicina conocido como medicina de precisión es el resultado de medicamentos como este que están diseñados para mutaciones genéticas específicas en las células cancerosas.
Es posible que escuche el término «alteraciones genómicas» cuando se habla de estas terapias, ya que no todos los cambios son mutaciones per se. Por ejemplo, algunos cambios genéticos consisten en reordenamientos y más.
Algunos ejemplos de cambios genómicos en el cáncer incluyen:
- Mutaciones de EGFR, reordenamientos de ALK, reordenamientos de ROS1, MET y RET en el cáncer de pulmón
- Mutaciones BRAF en melanoma (también se encuentran en algunos cánceres de pulmón)
Mutaciones genéticas de la línea germinal (hereditarias) en el cáncer
Las mutaciones de la línea germinal son aquellas que se heredan de la madre o el padre y están presentes en el momento de la concepción. El término «línea germinal» se debe a las mutaciones presentes en los óvulos y los espermatozoides que se denominan «células germinales». Estas mutaciones están en todas las células del cuerpo y permanecen durante toda la vida.
A veces, se produce una mutación en el momento de la concepción (mutaciones esporádicas), de modo que no se hereda de la madre o el padre, sino que se puede transmitir a la descendencia.
Las mutaciones de la línea germinal pueden ser «dominantes» o «recesivas». En las enfermedades autosómicas dominantes, uno de los padres tiene una copia normal del gen y una copia mutada; hay una probabilidad de 50-50 de que un niño herede la mutación y esté en riesgo de contraer la enfermedad. En las enfermedades autosómicas recesivas, se requieren dos copias del gen mutado para causar la enfermedad. Cada padre tiene un gen normal y un gen mutado; solo uno de cada cuatro niños heredará el gen mutado de ambos padres y, por lo tanto, estará en riesgo de contraer la enfermedad.
Las mutaciones de la línea germinal también varían en su «penetrancia». La penetración de genes se refiere a la proporción de personas que portan una variante particular de un gen que expresará el «rasgo». No todas las personas que portan una mutación BRCA o una de las otras mutaciones genéticas que aumentan el riesgo de cáncer de mama desarrollan cáncer de mama debido a la «penetrancia incompleta».
Además de las diferencias en la penetrancia con una mutación genética específica, también hay una diferencia en la penetrancia entre las mutaciones genéticas que aumentan el riesgo de cáncer. Con algunas mutaciones, el riesgo de cáncer puede ser del 80 %, mientras que con otras, el riesgo puede aumentar solo ligeramente.
La penetrancia alta y baja es más fácil de entender si piensas en la función de un gen. Un gen generalmente codifica para una proteína específica. La proteína que resulta de una «receta» anormal puede ser solo un poco menos efectiva para hacer su trabajo, o puede ser completamente incapaz de hacer su trabajo.
Un tipo específico de mutación genética, como las mutaciones en BRCA2, puede aumentar el riesgo de varios tipos de cáncer. (En realidad, hay muchas formas en que el gen BRCA2 puede mutar).
Cuando los cánceres se desarrollan debido a mutaciones de la línea germinal, se consideran cánceres hereditarios y se cree que las mutaciones de la línea germinal son responsables del 5% al 20% de los cánceres.
El término «cáncer familiar» puede usarse cuando una persona tiene una mutación genética conocida que aumenta el riesgo, o cuando una mutación u otro cambio es se sospecha en base a la agrupación de cánceres en la familia, pero las pruebas actuales no pueden identificar una mutación. La ciencia que rodea la genética del cáncer se está expandiendo rápidamente, pero en muchos sentidos todavía está en su infancia. Es probable que nuestra comprensión del cáncer hereditario/familiar aumente significativamente en el futuro cercano.
Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) también pueden ser reveladores. En algunos casos, puede ser una combinación de genes, incluidos genes que están presentes en una proporción significativa de la población, lo que confiere un mayor riesgo. Los GWAS analizan el genoma completo de las personas con un rasgo (como el cáncer) y lo comparan con las personas sin el rasgo (como el cáncer) para buscar diferencias en el ADN (polimorfismos de un solo nucleótido). Estos estudios ya han encontrado que una condición que antes se pensaba que era en gran medida ambiental (degeneración macular de inicio en la edad) en realidad tiene un componente genético muy fuerte.
Superposición y confusión
Puede haber superposición entre mutaciones hereditarias y adquiridas, y esto puede llevar a una confusión considerable.
Las mutaciones específicas pueden ser somáticas o de línea germinal
Algunas mutaciones genéticas pueden ser hereditarias o adquiridas. Por ejemplo, la mayoría de las mutaciones del gen p53 son somáticas o se desarrollan durante la edad adulta. Con mucha menos frecuencia, las mutaciones de p53 pueden heredarse y dar lugar a un síndrome conocido como síndrome de Li-Fraumeni.
No todas las mutaciones objetivo son somáticas (adquiridas)
Las mutaciones de EGFR con cáncer de pulmón suelen ser mutaciones somáticas adquiridas en el proceso de desarrollo del cáncer. Algunas personas tratadas con inhibidores de EGFR desarrollan una mutación de resistencia conocida como T790M. Esta mutación «secundaria» permite que las células cancerosas pasen por alto la vía bloqueada y crezcan nuevamente.
Sin embargo, cuando se encuentran mutaciones T790M en personas que no han sido tratadas con inhibidores de EGFR, podrían representar mutaciones de la línea germinal, y las personas que tienen mutaciones T790M de la línea germinal y nunca han fumado tienen más probabilidades de desarrollar cáncer de pulmón que aquellas sin la mutación que han fumado .
Efecto de las mutaciones de la línea germinal en el tratamiento
Incluso cuando hay mutaciones somáticas en un tumor, la presencia de mutaciones de la línea germinal puede afectar el tratamiento. Por ejemplo, algunos tratamientos (inhibidores de PARP) pueden tener relativamente poco uso entre las personas con cáncer metastásico en general, pero pueden ser efectivos en aquellas que tienen mutaciones BRCA.
Interacción de mutaciones genéticas hereditarias y somáticas
Agregando más confusión, se cree que las mutaciones genéticas hereditarias y somáticas pueden interactuar en el desarrollo del cáncer (carcinogénesis), así como en la progresión.
Pruebas genéticas versus pruebas genómicas con cáncer de mama
Las pruebas genéticas en el contexto del cáncer de mama han sido particularmente confusas, y ahora a veces se las denomina pruebas genéticas (cuando se buscan mutaciones hereditarias) o pruebas genómicas (cuando se buscan mutaciones adquiridas, como determinar si ciertas mutaciones están presentes en un tumor de mama que aumenta el riesgo de recurrencia y, por lo tanto, sugeriría que se administre quimioterapia).
Una palabra de MEDSALUD
Aprender acerca de las diferencias entre las mutaciones genéticas hereditarias y adquiridas es confuso pero muy importante. Si tiene un ser querido a quien le han dicho que tiene una mutación genética en un tumor, es posible que tenga miedo de que también pueda estar en riesgo. Es útil saber que la mayoría de estas mutaciones no son hereditarias y, por lo tanto, no aumentan su riesgo. Por otro lado, tener conocimiento de las mutaciones de la línea germinal permite que las personas tengan la oportunidad de hacerse pruebas genéticas cuando corresponda. En algunos casos, se pueden tomar medidas para reducir el riesgo. Las personas que tienen una mutación de la línea germinal y esperan reducir su riesgo de desarrollar cáncer ahora se denominan sobrevivientes (sobrevivientes de una disposición PRE al cáncer).