Cuando Leqembi (lecanemab) recibió la aprobación de la FDA la semana pasada como el segundo fármaco para reducir el deterioro cognitivo en personas con enfermedad de Alzheimer, los que buscaban más opciones de tratamiento lo recibieron con optimismo. Pero muchos investigadores de Alzheimer se sintieron frustrados por la noticia.
Actualmente no existe una cura para el Alzheimer y los tratamientos existentes solo pueden mejorar los síntomas temporalmente. Es probable que Leqembi llegue a más pacientes que el controvertido Aduhelm (aducanumab-avwa)pero los investigadores no están de acuerdo sobre cuánto mejora el último fármaco con respecto a su predecesor.
La FDA aprobó Leqembi bajo una aprobación acelerada ruta basado en los resultados de las pruebas de fase temprana porque satisface una «necesidad clínica no satisfecha». El tratamiento es un anticuerpo infundido por vía intravenosa que tiene como objetivo abordar los mecanismos subyacentes de la enfermedad de Alzheimer, no solo tratar los síntomas.
Leqembi frenó el deterioro cognitivo de los pacientes durante un ensayo de un año y medio de duración, según los datos del ensayo clínico de fase 3 de los fabricantes de medicamentos.
Sin embargo, los efectos son modestos y es posible que el paciente o sus seres queridos ni siquiera los noten, dijo Dr. Matthew Schrag, Doctor en Medicinaprofesor asistente de neurología en la Escuela de Medicina de Vanderbilt.
Leqembi parece más seguro que Aduhelm, aunque también presenta importantes riesgos para la salud, incluido el riesgo de hemorragia cerebral e inflamación. Tiene un precio de $ 26,500 por año, un poco más barato que Aduhelm, que cuesta $ 28,200 por año.
“Este es un cambio muy, muy pequeño en la función de la memoria en un solo ensayo clínico. Y es tan pequeño que la mayoría de los pacientes probablemente no se darían cuenta de la diferencia en su trayectoria”, dijo Schrag. “Hay que preguntarse si esa diferencia, esa mejora increíblemente leve, es peor que las consecuencias negativas de la droga”.
Leqembi solo ofrece un beneficio modesto para los pacientes de Alzheimer
Después de realizar un estudio de fase 3 de 1800 pacientes, los fabricantes de medicamentos Biogen y Eisai informaron que el fármaco condujo a una disminución del 27 % en la tasa de progresión de los pacientes tratados con Leqembi, en comparación con los que recibieron un placebo.
Schrag dijo que esta cifra es un «número realmente engañoso». Dijo que si bien está convencido de que existe un efecto, está por debajo de la mínima diferencia clínicamente importante.
Esta cifra, dijo, representa una diferencia relativa entre los que tomaron el fármaco y los que recibieron un placebo. Al observar solo la diferencia absoluta, el tratamiento en realidad solo mejoró la condición de los pacientes en aproximadamente un 2,5 %.
“Es como ir a tu jefe y pedirle un aumento de sueldo y negociar con ellos, y finalmente dicen, ‘está bien, te daremos un aumento de sueldo’, pero luego te dan $5”, dijo Schrag. “¿Es técnicamente un aumento? Sí. ¿Es medible? Sí. ¿Es el efecto que buscas? No.»
Aunque los fabricantes de medicamentos dijeron que esperan ver una desaceleración continua de la progresión de la enfermedad durante al menos tres años, los datos del ensayo clínico indican que el efecto del medicamento puede disminuir después del primer año de tratamiento.
Si el fármaco no continúa retrasando la progresión de la enfermedad, es posible que no esté tratando el mecanismo subyacente en absoluto, sino más bien aliviando algunos de los síntomas. Madhav Thambisetty, MD, PhDun neurólogo investigador principal en la Sección de Neurociencia Clínica y Traslacional del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, Institutos Nacionales de Salud, le dijo a MEDSALUD.
«Trae esperanza de que lo que estamos viendo es un pequeño beneficio clínico, pero realmente se necesitan estudios a más largo plazo para ver si este beneficio realmente se mantiene», dijo Thambisetty. “Demostrar que estos beneficios aumentan potencialmente con el tiempo sería un gran paso para demostrar que estos son realmente tratamientos que modifican la enfermedad. Y realmente no tenemos esos datos a partir de ahora”.
La droga viene con una buena cantidad de complicaciones logísticas también. Los pacientes necesitan múltiples escaneos antes de que puedan comenzar a tomar el medicamento, y luego varios más para monitorear su condición una vez que comienzan las inyecciones. Deben viajar a un centro de infusión u hospital cada dos semanas.
¿Cómo se compara Leqembi con Aduhelm?
Tanto Aduhelm como Leqembi son anticuerpos monoclonales que se dirigen a la beta-amiloide, una proteína que puede agruparse y formar placas que interrumpen la función de las células cerebrales. Leqembi funciona apuntando a una forma particularmente tóxica de beta-amiloide llamada protofibrillas.
Ambos medicamentos recibieron la aprobación de la FDA en base a dos ensayos: uno que mostró que los medicamentos tenían un efecto neutral en los pacientes y el otro que indicó una leve disminución en la pérdida de memoria de los pacientes.
“Podría ser interesante hacer la pregunta, ¿lecanemab satisface una necesidad crítica no satisfecha? Ciertamente, la enfermedad de Alzheimer lo es, pero este es un medicamento que está siendo desarrollado por la misma compañía que obtuvo la aprobación acelerada para aducanumab y es casi un clon de aducanumab”, dijo Schrag. “No estoy seguro de lo que agrega a este problema”.
Los dos medicamentos nunca se han enfrentado en un ensayo clínico, por lo que no está claro cuál es más efectivo. Pero los mecanismos de acción no son tan diferentes, dijo Thambisetty. La diferencia principal está en la seguridad: es ligeramente menos probable que Leqembi cause efectos secundarios graves que Aduhelm.
En el ensayo de fase 3, el 21,3 % de las personas del grupo de Leqembi experimentaron anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide (ARIA), en comparación con el 9,3 % de las del grupo de placebo. ARIA es un tipo de evento adverso que puede manifestarse como inflamación cerebral o hemorragia cerebral. La mayoría de los participantes con ARIA eran asintomáticos.
En comparación, alrededor del 40 % de los pacientes que tomaron Aduhelm experimentaron ARIA.
Las personas que toman anticoagulantes o anticoagulantes para otras afecciones médicas podrían correr un mayor riesgo de sufrir un sangrado significativo por Leqembi, dijo Thambisetty. El ensayo clínico también indicó que las personas con ciertos factores de riesgo genéticos podrían tener una mayor probabilidad de desarrollar una hemorragia cerebral.
“Aunque la etiqueta de prescripción no restringe el uso de este fármaco en pacientes con este gen en particular, parece que los médicos tendrán que tomar esa decisión caso por caso si se someten o no a pruebas genéticas para informar mejor a sus pacientes clínicos. toma de decisiones”, dijo Thambisetty.
Schrag dijo que la mayoría de los grupos de pacientes no se benefician de tomar Leqembi. Fue menos eficaz en mujeres, en aquellas con factores de riesgo genéticos e incluso en pacientes que se sometieron al ensayo en sitios europeos.
Los investigadores advierten que algunos problemas de seguridad aún no se han explorado por completo. Thambisetty dijo que los datos del ensayo de fase 2 indicaron que Leqembi, al igual que otros medicamentos antiamiloides, puede acelerar la contracción del cerebro. Los fabricantes de medicamentos dijeron que evaluarían el riesgo en seguimientos a más largo plazo.
Además, tres personas que recibieron Leqembi murieron durante la parte de extensión del estudio, Ciencia y ESTADO informado. Los neurólogos contactados por esas publicaciones dijeron que creen que Leqembi causó esas muertes.
Los resultados del ensayo publicados en el Revista de medicina de Nueva Inglaterra notó seis muertes en el grupo de Leqembi y siete en el grupo de placebo, aunque ninguna de las «muertes fue considerada por los investigadores como relacionada con lecanemab u ocurrió con ARIA».
Una etiqueta de precio altísimo
Leqembi tiene un precio de $ 26,500 por año. Los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid (CMS) dijeron que no cubrirán el costo de Leqembi hasta que reciba la aprobación total de la FDA. Cuando se aprobó Aduhelm, el CMS sentó el precedente de que debe revisar los datos clínicos completos de todas las terapias futuras que atacan el amiloide en el cerebro antes de aceptar cubrirlas. Solo aquellos inscritos en ensayos clínicos continuos pueden recibir reembolso por su tratamiento.
Si Medicare y Medicaid cubrirán el tratamiento es importante no solo para los beneficiarios de esos sistemas, sino también para otras personas aseguradas, ya que las aseguradoras privadas suelen seguir el ejemplo de CMS.
Carrillo dijo que los pacientes merecen tener conversaciones con sus proveedores sobre si pueden beneficiarse de Leqembi sin la barrera del costo.
“Debido a estos obstáculos de cobertura y CMS innecesarios y sin precedentes, las personas están perdiendo la oportunidad de discutir con sus proveedores de atención médica y sus familias si este tratamiento es adecuado para ellos”, dijo Carrillo. “Están perdiendo días, semanas, meses: recuerdos, habilidades e independencia. Están perdiendo el tiempo. Y es inaceptable”.
El CMS dijo que consideraría cambiar la política cuando los resultados de los estudios de fase 3 se presenten a la FDA. Eisai proporcionó esos datos a la FDA la semana pasada, el mismo día en que recibió la aprobación acelerada.
Eisai continúa prueba Leqembi como tratamiento preventivo en individuos presintomáticos que tienen acumulación de amiloide.
Los investigadores advierten contra apostar por la hipótesis del amiloide
Los científicos han estado desarrollando productos para atacar la beta-amiloide durante unos 20 años. La hipótesis del amiloide afirma que el beta-amiloide es el principal impulsor de la enfermedad de Alzheimer y que eliminar las placas podría ayudar a prevenir la enfermedad de Alzheimer y mejorar la cognición.
Los medicamentos anteriores para el Alzheimer abordan los síntomas de la enfermedad, como retrasar la pérdida de memoria unos meses. Pero muchos ensayos clínicos de tratamientos antiamiloides a lo largo de los años no han logrado mostrar ninguna mejora en la memoria. Schrag dijo que eso sigue siendo cierto para Leqembi y Aduhelm. Es posible que estos medicamentos, dijo, ni siquiera continúen beneficiando a los pacientes después de un año de tratamiento.
De hecho, algunos de los datos clave que sustentan la teoría amiloide pueden haber sido fabricados, según una investigación de Schrag que fue reportado por Ciencia.
“Creo que los datos son absolutamente concluyentes de que la hipótesis del amiloide es incorrecta”, dijo Schrag. “[Beta amyloid] no debe descartarse como uno de los muchos procesos que contribuyen a una enfermedad muy compleja, pero no es el factor central. Parece ser, en todo caso, un componente muy pequeño del proceso de la enfermedad subyacente. Y creo que es hora de que el campo supere esta idea”.
Con un camino hacia la aprobación establecido y ahora reafirmado, es probable que los fabricantes de medicamentos dupliquen el desarrollo de terapias antiamiloides.
Pero hay otros mecanismos potenciales que podrían estar impulsando la enfermedad de Alzheimer. La evidencia emergente sugiere que los grupos de proteínas en las neuronas, llamados ovillos tau, podrían sustentar el Alzheimer. Los investigadores también están estudiando cómo influyen la inflamación cerebral, las anomalías metabólicas en el cerebro y los problemas de los vasos sanguíneos.
“Necesitamos tener un gran replanteamiento de esta enfermedad”, dijo Schrag. “Necesitamos invertir en estas vías alternativas. Necesitamos desarrollar un campo mucho más diverso intelectualmente y no castigar a las personas por no trabajar en la hipótesis principal”.
Lo que esto significa para ti
Si usted o un ser querido corren el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, hable con su médico acerca de los beneficios, riesgos y costos asociados con tomar lecanemab.