pseudoprogresión describe cuándo el cáncer parece empeorar cuando en realidad está mejorando. Esto puede llevar a algunas personas a suspender su tratamiento contra el cáncer antes de tiempo. Con la excepción de un tipo de cáncer cerebral, no fue sino hasta la introducción de medicamentos de inmunoterapia, como los inhibidores de puntos de control, que se volvió relativamente común ver un aumento en el tamaño de un tumor o en la cantidad de metástasis en las pruebas de imagen, eso no se debió al crecimiento o propagación del cáncer.
Este artículo ofrece una descripción general de la pseudoprogresión relacionada con la inmunoterapia. También cubre cómo se diagnostica y maneja esta condición y cómo sobrellevarla.
Pseudoprogresión vs. verdadera progresión
Con pseudoprogresión, tumores o crecimientos anormales, aumentan de tamaño solo para disminuir en tamaño o cantidad total con la continuación del tratamiento. Con una verdadera progresión, el tratamiento da como resultado que los tumores sigan creciendo como se esperaba, como si no se hubiera administrado ningún tratamiento.
Descripción general
- Respuestas duraderas: Una «respuesta duradera» es un término que se refiere a una respuesta al tratamiento que es duradera. Con los inhibidores de puntos de control, a diferencia de otros tratamientos contra el cáncer, pueden seguir funcionando incluso después de suspender el medicamento.
- Hiperprogresión: En un pequeño porcentaje de personas, recibir inhibidores de puntos de control resultó en un crecimiento muy rápido de sus cánceres, más rápido de lo que se esperaría si el cáncer hubiera progresado a su propio ritmo.
Desafortunadamente, si bien existen pruebas que pueden ayudar a predecir quién responderá mejor a estos medicamentos, no existen formas objetivas de predecir quién puede desarrollar hiperprogresión o pseudoprogresión.
Definiciones de pseudoprogresión
No existe una definición universalmente aceptada de pseudoprogresión.
- En un estudio de 2019 que analizó a personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas, se diagnosticó pseudoprogresión si las personas respondían al tratamiento dentro de los tres meses y si sus tumores disminuían en tamaño en un 30 % desde el momento de la progresión.
- En un estudio de 2018 en personas con melanoma metastásico o cáncer de piel, la pseudoprogresión se definió como un aumento de la carga tumoral en imágenes del 25 % o más en la semana 12. Este aumento no se confirmó como enfermedad progresiva en estudios de imágenes posteriores.
Peso de tumor
La carga tumoral se refiere a la cantidad de células cancerosas dentro del cuerpo o al tamaño del tumor.
Mecanismo de pseudoprogresión
La pseudoprogresión puede ocurrir debido a más de un mecanismo:
Infiltración inmune
Se cree que la pseudoprogresión se debe a las células inmunitarias que se infiltran y rodean un tumor en respuesta a los medicamentos de inmunoterapia. Si bien puede parecer que el tumor aumenta de tamaño en las pruebas de imágenes, el aumento aparente puede deberse a que las pruebas de imágenes están viendo tanto el tumor y células inmunitarias circundantes. En las muestras de biopsia tomadas durante la pseudoprogresión, el tamaño real del tumor puede haber disminuido significativamente.
Cuando se observan nuevas metástasis en imágenes con pseudoprogresión, se piensa que ya había pequeñas metástasis (micrometástasis) antes de que se iniciara la inmunoterapia, pero debido a las células inmunitarias circundantes, ahora son lo suficientemente grandes como para verse en los estudios de imágenes.
Respuesta tardía
Los inhibidores de puntos de control funcionan básicamente quitando los frenos al propio sistema inmunológico del cuerpo. Sin embargo, incluso cuando las células inmunitarias reconocen las células cancerosas, aún puede pasar un tiempo antes de que puedan destruirlas. Durante este tiempo, un tumor puede seguir creciendo (respuesta retardada) antes de responder al fármaco.
A diferencia de los inhibidores de puntos de control, los tratamientos como la quimioterapia y la radiación provocan la muerte de las células cancerosas casi de inmediato con el tratamiento, y es posible que se observe una respuesta rápidamente.
Inhibidores de puntos de control y pseudoprogresión
La pseudoprogresión relacionada con la inmunoterapia se observó por primera vez en personas con melanoma metastásico tratadas con el inhibidor de puntos de control Yervoy (ipilimumab). Desde entonces, el fenómeno también se ha visto con otras drogas de esta categoría.
Hay tres subcategorías de inhibidores de puntos de control que actualmente están aprobados por la FDA para el tratamiento del cáncer.
Inhibidores de PD-1:
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- Libtayo (cemiplimab)
Inhibidores de PD-L1:
Inhibidor de CTLA-4:
¿Qué es la pseudoprogresión en el cáncer de cerebro?
La pseudoprogresión se ha visto durante algún tiempo con glioblastoma, un tipo de cáncer cerebral, y más aún con las nuevas opciones de tratamientos para él. Las personas con glioblastoma tratadas con la combinación del medicamento de quimioterapia Temodor (temozolomida) y radiación tienen una alta incidencia de pseudoprogresión.
Terapias Dirigidas y Pseudoprogresión
También se ha observado un aumento en el tamaño de los tumores seguido de estabilización con los medicamentos de terapia dirigida conocidos como tirosina quinasa inhibidores De hecho, esta es la razón por la cual estos medicamentos a veces se continúan incluso si el cáncer parece progresar en los estudios de imágenes.
A diferencia de las quimioterapias que terminan matando las células cancerosas y las células normales, las terapias dirigidas están diseñadas para atacar una proteína particular de la célula cancerosa. Esto lleva a destruir las células malas de una manera más directa. La inmunoterapia funciona de una manera más dirigida, así como también libera las propias células de defensa del cuerpo para combatir el cáncer.
Cánceres para los cuales se ha documentado pseudoprogresión
Se ha observado pseudoprogresión en varios tipos de cáncer tratados con inhibidores de puntos de control, entre ellos:
¿Qué tan común es la pseudoprogresión?
La incidencia de la pseudoprogresión es algo difícil de definir ya que no existe una definición universalmente aceptada. La incidencia también parece variar entre los diferentes tipos de cáncer. Tanto la aparición de pseudoprogresión como la comprensión del fenómeno probablemente aumentarán a medida que estos fármacos se utilicen con más frecuencia.
Melanoma
La incidencia de pseudoprogresión con la inmunoterapia parece ser más alta para el melanoma, con tasas que oscilan entre el 4 % y el 10 % según el estudio.
Cáncer de pulmón
Un gran estudio de 2019 publicado en el Revista de oncología torácica analizó las respuestas a Opdivo (nivolumab) en personas tratadas por cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. En el estudio, el 20 % de las personas respondió al fármaco y el 53 % experimentó una progresión. La tasa de pseudoprogresión fue del 3% y se observó con mayor frecuencia al principio (1 mes), con una respuesta observada a los 3 meses.
Un estudio diferente de 2018 publicado en JAMA Oncología encontraron que la incidencia era del 4,7%.
Otros tipos de cáncer
La pseudoprogresión también se ha observado con poca frecuencia en el cáncer de riñón y el cáncer de vejiga. Desde que se aprobó el primer fármaco de inmunoterapia para el cáncer de mama en 2019, no se sabrá por algún tiempo cuál es la verdadera incidencia en estos otros tipos de cáncer.
¿Cuánto dura la pseudoprogresión?
La pseudoprogresión es más común en las primeras semanas después del inicio del tratamiento con inmunoterapia, pero se ha observado hasta 12 semanas después del inicio del tratamiento. El tiempo promedio de respuesta en las pruebas de imagen (cuando el tumor comienza a disminuir de tamaño en las exploraciones) es de seis meses.
Diagnóstico
Antes de comenzar la inmunoterapia, es difícil saber si puede ocurrir una pseudoprogresión. Por lo general, no es hasta que se observa un aumento en el tamaño del tumor en una exploración que se puede sospechar el diagnóstico de pseudoprogresión.
En ese momento, es importante tratar de distinguir la pseudoprogresión de la verdadera progresión del tumor. Sin embargo, este proceso sigue siendo un desafío a pesar del desarrollo de criterios específicos.
Pruebas de imagen
Se cree que las tomografías por emisión de positrones (PET), que analizan los tejidos a nivel celular, pueden ayudar a distinguir la pseudoprogresión de la verdadera progresión. Desafortunadamente, la infiltración de células inmunitarias dentro y alrededor de un tumor puede conducir a un aumento de la actividad metabólica, lo que indica cáncer. Esto significa que los resultados de la exploración PET pueden imitar la verdadera progresión de un tumor.
En algunos casos, los cambios en las pruebas de imagen pueden indicar que es más probable una verdadera progresión. Las nuevas metástasis en órganos donde antes no había metástasis aumentan la probabilidad de que se trate de una verdadera progresión. Dicho esto, la aparición de metástasis pequeñas puede deberse a que las células inmunitarias se acumulan alrededor de un sitio de metástasis que estaba allí antes de comenzar el tratamiento, pero que no eran lo suficientemente grandes como para verse en las pruebas de imágenes.
Resultados de la biopsia de tejido
Una biopsia, o muestra de tejido, de un tumor tomada durante la pseudoprogresión puede mostrar infiltración de linfocitos, o pequeños glóbulos blancos, en el tumor. Dicho esto, las biopsias son invasivas y, a veces, muy difíciles de realizar dependiendo de la ubicación de la tumor.
Síntomas de pseudoprogresión
Si una persona se somete a estudios por imágenes que muestran un aumento en el tamaño de un tumor pero está estable o está mejorando, es más probable que se trate de una pseudoprogresión. Por el contrario, si un tumor está aumentando y una persona tiene síntomas que empeoran, síntomas nuevos o una disminución general de la salud, es más probable que se trate de una verdadera progresión.
Confirmación de pseudoprogresión
Si se sospecha una pseudoprogresión, generalmente se realizan exploraciones de seguimiento, pero no existen pautas generales sobre la frecuencia de estas exploraciones. Algunos médicos recomiendan una exploración en cuatro u ocho semanas. Sin embargo, pueden pasar más de ocho semanas antes de que se sepa si un aumento en la carga tumoral se debe a una pseudoprogresión oa una verdadera progresión.
ADN tumoral circulante (ctDNA)
El ADN tumoral circulante detectado en muestras de sangre (muestras de biopsia líquida) puede ser útil para distinguir la pseudoprogresión de la verdadera progresión en algunos tipos de cáncer.
Un estudio encontró que la medición de ctDNA podría distinguir de manera confiable la pseudoprogresión de la verdadera progresión en personas con melanoma metastásico que fueron tratadas con inhibidores de puntos de control.
Con la pseudoprogresión, se esperaría que la cantidad de ADN tumoral circulante (fragmentos de ADN del tumor en el torrente sanguíneo) disminuyera, mientras que se esperaría que aumentara en la progresión verdadera. El estudio encontró que muy pocas personas que tenían una verdadera progresión tenían un perfil de ctDNA favorable, mientras que las personas que tenían una pseudoprogresión tenían un perfil de ctDNA favorable.
La medición de ctDNA solo era aplicable para aquellos que tenían mutaciones tumorales que podían identificarse.
Diagnóstico diferencial
Si se observa una progresión en los estudios de imagen, es importante intentar distinguir si se debe a una verdadera progresión, una hiperprogresión, un efecto secundario del fármaco de inmunoterapia o una pseudoprogresión.
El diagnóstico diferencial de la pseudoprogresión incluye:
- Verdadera progresión: Una verdadera progresión significa que un tumor continúa creciendo a pesar del uso de la inmunoterapia, con un crecimiento similar al que se esperaría si no se administrara ningún tratamiento.
- Hiperprogresión: En un pequeño número de personas que reciben inhibidores de puntos de control, puede crecer un tumor más rápido de lo esperado si no se administró ningún tratamiento. La hiperprogresión no tiene una definición universal, pero las medidas que se han usado en los estudios incluyen un tiempo hasta el fracaso del tratamiento de menos de dos meses, un aumento de al menos un 50 % en la carga tumoral en comparación con antes del tratamiento, o más de dos – aumento de veces en el ritmo o la tasa de progresión.
- Enfermedad pulmonarintersticial: La inmunoterapia a veces puede causar enfermedad pulmonar intersticial o inflamación del tejido pulmonar. Los hallazgos pueden ser difíciles de distinguir al principio de un tumor de pulmón que está creciendo.
Toma de decisiones
No existen pautas específicas sobre cómo abordar una posible pseudoprogresión. En cambio, los cambios en las imágenes, los síntomas clínicos y otros hallazgos deben sopesarse para cada persona.
Si bien la falta de una respuesta rápida al tratamiento puede llevar a la conclusión de que un tratamiento no fue efectivo, es importante que con los medicamentos de inmunoterapia no se suspenda un tratamiento que podría resultar efectivo.
Manejo y Tratamiento
El manejo de un tumor o metástasis que parecen estar aumentando de tamaño en los estudios de imágenes depende de un juicio clínico cuidadoso y debe ser individualizado para cada persona.
Si se sospecha una seudoprogresión, pero el individuo está estable, por lo general se continúa con la inmunoterapia, pero con un seguimiento cuidadoso de las pruebas de diagnóstico por la imagen. No existe un protocolo establecido, pero muchos médicos revisarán las exploraciones en cuatro a ocho semanas. Dicho esto, en algunos casos no se ha visto una respuesta al tratamiento hasta por 12 semanas con pseudoprogresión.
Pronóstico
La pseudoprogresión puede verse como algo bueno. Las personas que tienen pseudoprogresión tienden a hacerlo mejor que aquellas que tienen una verdadera progresión. En general, las personas que tienen pseudoprogresión tienden a tener resultados similares a los que no tienen pseudoprogresión.
Un estudio de 2016 que analizó a personas con diferentes cánceres avanzados, incluido el melanoma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de pulmón de células pequeñas y el cáncer de mama tratados con inhibidores de puntos de control, encontró que la pseudoprogresión era relativamente poco común. Sin embargo, indicó una alta probabilidad de que las personas sobrevivieran más de un año.
Albardilla
Si bien los tratamientos para los cánceres avanzados han mejorado mucho, también han traído consigo la ansiedad de la espera. A menudo, es posible que las pruebas iniciales para estos tipos de cáncer no arrojen resultados hasta dentro de dos a cuatro semanas.
Este tiempo de espera, aunque largo, es importante para tratar adecuadamente la enfermedad. Por ejemplo, las personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas que tienen mutaciones genéticas en sus tumores suelen estar mejor atendidas con terapias dirigidas y la inmunoterapia podría causar más daño que beneficio.
De una manera diferente, esperar a ver si un aumento en el tamaño de un tumor en una exploración es pseudoprogresión o no puede ser desgarrador, ya que las personas se preguntan si el tratamiento que están recibiendo está haciendo algo. Ya familiarizado con la ansiedad relacionada con la espera de los resultados del escaneo (scanxiety), esto puede ser un desafío.
No existe una solución simple para la ansiedad, pero puede ser útil para:
- Conéctese con otros, especialmente con aquellos que se han enfrentado a un juego de espera similar
- Considere unirse a un grupo de apoyo en su comunidad
- Considere unirse a una comunidad de apoyo contra el cáncer en línea que le permite ponerse en contacto con otras personas que enfrentan un viaje muy similar las 24 horas del día, los 7 días de la semana.
Para los amigos y la familia, la ansiedad también puede ser intensa, y es posible que se encuentre tratando de educar a sus seres queridos sobre por qué es importante esperar.
Resumen
La pseudoprogresión describe cuando el cáncer parece empeorar, a pesar de que en realidad mejora. Los medicamentos de inmunoterapia, como los inhibidores de puntos de control, se asocian con un aumento en el tamaño y la carga de los tumores, seguido de una regresión del tumor.
Observar los síntomas de una persona, así como las exploraciones, puede ayudar a un proveedor de atención médica a diagnosticar la pseudoprogresión. Sin embargo, esperar los escaneos puede generar ansiedad. Si usted o un ser querido pueden estar experimentando una pseudoprogresión, hay muchas maneras de sobrellevar la situación.