Las mutaciones del gen PIK3CA son cambios genéticos que se encuentran en algunos cánceres de mama (así como en otros tipos de cáncer) que parecen promover el crecimiento de los tumores. PIK3 (fosfoinositido 3-quinasa), la proteína producida por este gen, es parte de una vía de señalización que se ha estudiado ampliamente con la esperanza de detener el crecimiento del cáncer de mama metastásico. Las mutaciones del gen PIK3CA son comunes en el cáncer de mama, ocurren en aproximadamente el 30% al 40% de los tumores y se encuentran más comúnmente en el cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo.
La mutación parece ser importante en el desarrollo del cáncer, la progresión y la resistencia a algunos tratamientos, incluidas las terapias dirigidas a HER2 y la quimioterapia en personas con cáncer de mama HER2 positivo. Si bien en el pasado se pensaba que la mutación estaba asociada con un peor pronóstico, puede indicar un mejor pronóstico en los cánceres de mama con receptores hormonales positivos, al menos en los primeros diez años posteriores al diagnóstico.
En 2019, el medicamento Piqray (alpelisib) fue aprobado para mujeres posmenopáusicas y hombres con cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo que da positivo para una mutación PIK3CA. Cuando se usó en este entorno, la combinación de Piqray y Faslodex (fulvestrant) casi duplicó la supervivencia libre de progresión en las personas que habían progresado con la terapia hormonal.
Mutaciones PIK3
Comprender los cambios genéticos (alteraciones genómicas) en las células cancerosas no solo ayuda a los investigadores a comprender mejor cómo los cánceres pueden crecer y diseminarse, sino que también puede proporcionar objetivos para los medicamentos que pueden controlar el crecimiento de los tumores.
Las células cancerosas surgen cuando una serie de mutaciones u otros cambios genéticos en una célula normal conducen a una célula que crece sin control. No todas las mutaciones son importantes en el cáncer.
Las mutaciones de PIK3 se consideran «mutaciones del controladoren el sentido de que las proteínas producidas por el cambio genético conducir el crecimiento de la célula.
Las alteraciones genéticas en las células cancerosas también pueden ayudar a una célula a evadir la muerte (apoptosis), alterar su metabolismo y mejorar su capacidad para liberarse y viajar a otras partes del cuerpo (metástasis).
Para aquellos que están familiarizados con algunas de las vías de señalización involucradas en el crecimiento del cáncer, PIK3CA se encuentra en la vía P13K/AKT/mTOR, una vía que está involucrada en varios procesos diferentes en el crecimiento celular.
Condiciones y cánceres asociados con las mutaciones de PIK3CA
Con las pruebas genéticas ahora disponibles para buscar un predisposición al cáncer, hablando de mutaciones genéticas que impulsan el crecimiento del cáncer puede ser muy confuso. Esto es más fácil de entender al dividir estas mutaciones en dos categorías:
- Mutaciones de la línea germinal (heredadas): Las mutaciones de la línea germinal son cambios genéticos que están presentes desde el momento de la concepción (hereditarios) y se encuentran en todas las células del cuerpo. Estas mutaciones pueden aumentar el riesgo de cáncer, pero por lo general no son el objetivo del tratamiento del cáncer. Las mutaciones BRCA son un ejemplo de mutaciones de la línea germinal. La mayoría de las mutaciones de la línea germinal (como las de los genes BRCA) ocurren en genes supresores de tumores, genes que codifican proteínas que funcionan para reparar el ADN dañado (por ejemplo, de toxinas ambientales) o eliminan células que no pueden repararse para que puedan t convertirse en células cancerosas.
- Mutaciones somáticas (adquiridas): Las mutaciones como las mutaciones PIK3CA se consideran mutaciones somáticas y se adquieren en el proceso de una célula que se convierte en una célula cancerosa. Se encuentran únicamente en el tejido u órgano afectado por el cáncer y no en otras células del cuerpo. No se consideran hereditarios y no se pueden transmitir de una madre o un padre a un hijo. Cuando hay medicamentos (terapias dirigidas) disponibles que se dirigen a estas mutaciones, las mutaciones se denominan mutaciones o alteraciones genéticas «tratables».
Además de desempeñar un papel en muchos cánceres de mama, las mutaciones de PIK3CA se han observado en una docena de otros tipos de cáncer, en particular el cáncer de útero, el cáncer de vejiga, el cáncer de colon y los cánceres de cabeza y cuello.
Cuando se producen mutaciones somáticas de PIK3CA en las primeras etapas del desarrollo (desarrollo embrionario), pueden provocar una serie de trastornos raros caracterizados por un crecimiento excesivo de los tejidos. El momento de la mutación influye en el tipo de trastorno de sobrecrecimiento; trastornos que pueden ser leves o graves y van desde un dedo agrandado hasta una pierna agrandada y un agrandamiento masivo de vasos sanguíneos grandes.
Sorprendentemente, la incidencia de cáncer en personas con estos trastornos de crecimiento excesivo no aumenta. También se han observado mutaciones de PIK3CA en algunas afecciones benignas de la piel, como la queratosis seborreica.
Historia
La enzima codificada por el gen PIK3CA, la fosfoinositida 3-quinasa (P13K) se descubrió por primera vez como un transductor de señales en el crecimiento celular en 1988 y se encontró por primera vez en cánceres sólidos en 2004. Desde entonces, la hiperactivación de la señalización de P13K/AKT ha sido Se ha observado que es una alteración genética «conductora» común en una serie de cánceres.
Si bien se han estudiado varios medicamentos diferentes que se dirigen a la P13K para el tratamiento del cáncer de mama metastásico, no fue hasta hace poco que se descubrió que un medicamento dirigido a una subunidad específica de esta enzima (la subunidad alfa) era eficaz en algunas personas con cáncer de mama metastásico. cáncer de mama pero con una toxicidad razonable.
El medicamento Piqray (alpelisib) fue aprobado en mayo de 2019 para mujeres posmenopáusicas y hombres con cáncer de mama metastásico que ha progresado con la terapia endocrina.
Papel de las mutaciones de PIK3CA en el cáncer de mama
Al analizar las mutaciones de PIK3CA en el cáncer de mama, es importante tener en cuenta que esta mutación puede coexistir con otras alteraciones genéticas (como HER2).
Algunas de las formas en que se cree que las mutaciones de PIK3CA desempeñan un papel en el cáncer de mama incluyen:
- Desarrollo del cáncer de mama: Las mutaciones de PIK3CA parecen desempeñar un papel importante en la oncogénesis, o el proceso de desarrollo del cáncer en primer lugar. Esto está respaldado por el hecho de que parece haber una alta frecuencia de mutaciones de PIK3CA en el cáncer de mama en estadio 0 o CDIS (carcinoma ductal in situ).
- Evadir la muerte celular: Se cree que las mutaciones de PIK3CA están asociadas con la capacidad de las células de cáncer de mama para evadir la muerte celular programada (apoptosis).
- Capacidad de propagación: Las mutaciones de PIK3CA (las proteínas producidas) pueden mejorar la capacidad de las células cancerosas para liberarse y migrar a otras regiones (metástasis).
- Resistencia al tratamiento: Las mutaciones de PIK3CA pueden estar asociadas con la resistencia a los tratamientos hormonales para el cáncer de mama (resistencia endocrina), la resistencia a las terapias dirigidas (específicamente las terapias dirigidas a HER2) y la resistencia a algunos medicamentos de quimioterapia.
Prevalencia y puntos críticos
La prevalencia de las mutaciones de PIK3CA en el cáncer de mama en general se ha estimado en algunos estudios. En un estudio de 2018, la mutación se detectó en el 34,1 % al 41,1 % de las biopsias de tejido y en el 27,5 al 43,3 % de las biopsias líquidas.Sin embargo, la probabilidad de que un tumor de mama individual tenga una mutación PIK3CA varía según el estado del receptor del cáncer.
Aproximadamente el 80% de las mutaciones ocurren en tres «puntos calientes» en el gen: H1047R, E545K y E542K.
Características en el cáncer de mama en etapa temprana
Hay algunas características asociadas con las mutaciones de PIK3CA en el cáncer de mama en etapa temprana, según un revisión de 2018 publicado en el Revista de Oncología Clínica.
- Estado del receptor: Las mutaciones de PIK3CA se observan con mayor frecuencia en tumores con receptor de estrógeno positivo (ER+) y con menor frecuencia en tumores con HER2 positivo (HER+). En este estudio, se encontraron mutaciones de PIK3CA en el 37 % de los tumores ER+/HER2-, el 22 % de los tumores HER2+ y el 18 % de los tumores ER-/HER2-.
- Edad al diagnóstico: La edad de las personas con tumores que albergan una mutación PIK3CA es ligeramente mayor (61 años frente a 58,4 años).
- Grado tumoral: Los tumores de mama que albergan una mutación PIK3CA tienden a ser menos agresivos (tienen un grado tumoral más bajo) que aquellos sin la mutación.
- Tamaño del tumor: Los tumores que tienen mutaciones en PIK3CA tienden a diagnosticarse con un tamaño más pequeño que los que no tienen la mutación.
- Pronóstico: Si bien se encontró que las personas con cáncer de mama que albergaban mutaciones PIK3CA tenían mejores tasas de supervivencia sin enfermedad en los primeros años de seguimiento, especialmente durante los primeros cinco años después del diagnóstico, esto no fue cierto para la tasa de supervivencia general. En otras palabras, las mutaciones de PIK3CA parecen estar asociadas con un mejor pronóstico temprano después del diagnóstico (especialmente en el dominio quinasa H1047R) pero, al menos con los datos actuales disponibles, no parecen tener un efecto significativo en el pronóstico a largo plazo. con cáncer de mama. Esto puede estar relacionado con el momento de la recurrencia y puede cambiar ahora que hay medicamentos disponibles para tratar a las personas con cáncer de mama metastásico positivo para una mutación PIK3CA.
- Momento de la recurrencia (temprano versus tarde): Las mutaciones de PIK3CA son más comunes en personas con cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo, y ahora se sabe que la recurrencia tardía del cáncer de mama (a veces incluso algunas décadas después) es más común en esta situación. La evidencia reciente sugiere que los cánceres de seno con hormonas positivas en realidad tienen más probabilidades de recidivar (regresar) cinco a diez años después del diagnóstico que en los primeros cinco años. En las personas que tienen tumores de mama que albergan mutaciones PIK3CA, la supervivencia libre de recurrencia es mejor que en aquellas sin la mutación en el período desde el diagnóstico hasta cinco años después del diagnóstico, y ligeramente mejor en el período de cinco a diez años después del diagnóstico, pero el pronóstico después de diez años no se ve afectado.
Efecto de las mutaciones de PIK3CA en los tratamientos contra el cáncer de mama
Las mutaciones de PIK3CA se han relacionado con una mejor y una peor respuesta a los tratamientos contra el cáncer de mama según el estado del receptor y el tipo de tratamiento utilizado.
Cánceres de mama HER2 positivos
Un estudio de 2014 encontró que los cánceres de mama HER2 positivos con una mutación PIK3CA (21,4 % de los cánceres en el estudio) tenían menos probabilidades de lograr una respuesta patológica completa cuando se trataban con una combinación de quimioterapia neoadyuvante (quimioterapia administrada antes de la cirugía) más terapias dirigidas contra HER2 . La quimioterapia fue una combinación de un taxano como Taxol (paclitaxel) y una antraciclina como Adriamycin (doxorrubicina).
Esto fue cierto incluso en personas que fueron tratadas con dos medicamentos de terapia dirigida contra HER2, tanto Herceptin (trastuzumab) como Tykerb (lapatinib). Dicho esto, la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia general fueron similares tanto en los que tenían como en los que no tenían la mutación.
Varios estudios posteriores han encontrado resultados similares, especialmente en personas que tenían tumores HER2 positivos y receptores de estrógeno positivos.
Cáncer de mama metastásico con receptor de estrógeno positivo
Un estudio de 2019 encontró que las personas con cáncer de mama metastásico ER+ que tenían tumores con una mutación PIK3CA en el dominio H1047R eran más sensibles (respondieron mejor) al medicamento Afinitor (everolimus). Afinitor es un fármaco clasificado como inhibidor de mTOR.
El tratamiento dirigido específicamente a la mutación ya está disponible.
Pruebas
La prueba de una mutación PIK3CA se puede realizar en una muestra de tejido (de una biopsia) o en una muestra de sangre (biopsia líquida). Una biopsia líquida es menos invasiva, pero si la prueba es negativa, se recomienda una biopsia de tejido para buscar la mutación.
Junto con la aprobación de Piqray para personas con cáncer de mama metastásico (MBC) con mutaciones PIK3CA, se aprobó una prueba de diagnóstico complementaria, Therascreen. Además de determinar quién puede responder a Piqray, las pruebas pueden ayudar a predecir el pronóstico del cáncer de mama en etapa temprana y predecir la respuesta a otros tratamientos.
Piqray (Alpelisib) para MBC con mutaciones PIK3CA
Hasta hace poco, se habían evaluado fármacos para el tratamiento del cáncer de mama metastásico que se dirigían a P13K. Desafortunadamente, la toxicidad de estas terapias (que apuntaban a todas las subunidades de la enzima) limitó el beneficio.
El medicamento Piqray (alpelisib) fue el primer inhibidor de P13K aprobado para el cáncer de mama en 2019. A diferencia de los medicamentos anteriores, Piqray se dirige solo a la subunidad α (un inhibidor específico de la subunidad P13Kα), la única subunidad que generalmente se activa.
En un ensayo clínico de fase 3 de 2019 (SOLAR-1) publicado en el New England Journal of Medicine, la combinación de Piqray y Faslodex (fulvestrant) casi duplicó la tasa de supervivencia sin progresión de las personas con cáncer de mama metastásico positivo para mutaciones PIK3CA de 5,7 meses a 11,0 meses.
Piqray ahora está aprobado para mujeres posmenopáusicas y hombres con cáncer de mama metastásico con receptor de estrógeno positivo que han progresado con la terapia endocrina (hormonal) como el tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa y tienen una mutación PIK3CA. Los efectos secundarios más comunes incluyen niveles altos de azúcar en la sangre (hiperglucemia), sarpullido y diarrea.
Una palabra de MEDSALUD
Determinar las mutaciones presentes en un tumor de mama que impulsan el crecimiento puede ayudar a predecir el comportamiento de estos cánceres, la respuesta potencial a los tratamientos y si las personas califican para un medicamento que se ha encontrado que mejora la supervivencia libre de progresión en el cáncer de mama metastásico. Si bien se han logrado muchos avances en el tratamiento del cáncer de mama en etapa temprana, el cáncer de mama metastásico sigue siendo un desafío para tratar, con una tasa de supervivencia promedio de solo tres años. Ver avances en el tratamiento de cánceres en etapa avanzada como este es alentador y necesario si se quiere mejorar las tasas de supervivencia.