El isocitrato deshidrogenasa-2 La mutación (IDH2) está asociada con algunos tipos de cáncer, como la leucemia mieloide aguda (LMA), la mielofibrosis y el cáncer cerebral (glioma), así como con algunas afecciones genéticas. Se han desarrollado medicamentos que atacan los efectos de la mutación IDH2 para tratar algunas de estas afecciones.
Esta mutación (cambio en el material genético) afecta el gen que proporciona instrucciones para producir la enzima IDH que se encuentra en las mitocondrias de cada célula. Las mitocondrias son el motor de la célula. Producen la energía para alimentar una variedad de funciones celulares.
Esto es lo que debe saber sobre la mutación IDH2, cómo se relaciona con algunas afecciones diferentes y qué significa para los tratamientos.
Leucemia mieloide aguda
La mutación IDH2 se ha detectado en alrededor del 8 al 19 por ciento de las personas con leucemia mieloide aguda (AML). En la AML, las células productoras de sangre en la médula ósea se vuelven cancerosas y no maduran. Esta mutación tiende a ocurrir temprano en el desarrollo del cáncer.
La teoría es que sus propiedades relacionadas con el cáncer se deben a una sustancia conocida como 2-hidroxiglutarato (2HG), que se produce en mayores cantidades debido a la mutación. Debido a 2HG, los investigadores creen que las células con la mutación permanecen inmaduras en lugar de convertirse en células sanguíneas maduras. El resultado es la leucemia mieloide aguda.
Existe un tratamiento destinado a disminuir la cantidad de 2HG producida. El fármaco Idhifa (enasidenib) inhibe la IDH2, reduciendo así los niveles de 2HG. Esto puede impulsar a las células de AML a diferenciarse y madurar.
Sin embargo, el mecanismo de acción aquí puede no entenderse completamente. Mientras que casi todos los tratados con enasidenib ven una disminución en los niveles de 2HG, no todos los tratados con inhibidores de IDH2 ven mejoras clínicas.
Aún así, la droga claramente tiene un efecto en algunos casos. Enasidenib ha tenido una tasa de respuesta global de aproximadamente el 40 por ciento en casos de recaída y refractarios.
mielofibrosis
Las mutaciones de IDH2 también pueden estar relacionadas con la mielofibrosis. Con este tipo raro de cáncer de la sangre, el tejido cicatricial fibroso reemplaza la médula ósea generalmente blanda y esponjosa. El resultado puede ser un tipo de leucemia crónica. Con el tiempo, la médula ósea se vuelve menos capaz de producir células sanguíneas normales.
En este punto, aún no se ha identificado la causa raíz de la mielofibrosis. Si bien no se hereda, implica mutaciones genéticas. Aproximadamente la mitad de los pacientes tienen una mutación en proteínas conocidas como quinasas asociadas a Janus (JAK).
Con o sin estas mutaciones JAK, la mayoría de las personas con esta afección tienen señalización JAK hiperactiva. Muchos también tienen una mutación IDH2. Aquellos con esta mutación IDH2 tienden a no hacerlo tan bien como los que no la tienen.
Algunos medicamentos que se están estudiando para la mielofibrosis incluyen:
- Ruxolitinib: esto reduce la señalización JAK hiperactiva para controlar la producción de células sanguíneas.
- Enasidenib: Inhibe la enzima IDH2 y permite la maduración normal de las células sanguíneas.
Síndrome de Maffucci
El síndrome de Maffucci puede estar asociado con una mutación IDH2. Este raro trastorno involucra crecimientos de cartílago, lesiones en la piel con vasos sanguíneos anormales (hemangiomas) que se desarrollan en la niñez temprana y deformidades esqueléticas.
El primer signo suele ser un crecimiento excesivo de cartílago conocido como encondroma (un tumor en un hueso) en uno de los huesos largos del cuerpo, lo que lo debilita y, a menudo, causa una fractura.
Este tipo de mutación no es hereditaria. La mutación ocurre en algún momento durante la vida de una persona. Esto significa que las células que surgen de las mutadas también tendrán esta mutación. Sin embargo, otros no se verán afectados. Así que esto no es algo que se pueda transmitir de padres a hijos.
El síndrome de Maffucci ocurre tanto en hombres como en mujeres por igual. El tratamiento gira en torno a abordar los signos y síntomas de la enfermedad, pero actualmente no implica ninguna mutación relacionada.
Enfermedad de Ollier
Otra enfermedad que está relacionada con IDH2 es la enfermedad de Ollier. Puede parecerse al síndrome de Maffucci, ya que es un trastorno esquelético que puede tener un desarrollo óseo anormal. Es diferente de una manera distinta: no tiene lesiones en la piel con vasos sanguíneos anormales que están asociados con el síndrome de Maffucci.
Aún así, ambos pueden estar vinculados al gen IDH2. Al igual que en el síndrome de Maffucci, las mutaciones de IDH2 solo se encuentran en algunas células pero no en otras. Nuevamente, esto parece ser una mutación que ocurre durante la vida de una persona en lugar de heredarse.
Actualmente, el tratamiento para la enfermedad de Ollier es quirúrgico y se centra en corregir cualquier deformidad esquelética o reemplazar cualquier articulación cuando sea necesario.
Gliomas
Las mutaciones en IDH1 e IDH2 ocurren en la mayoría de los gliomas de bajo grado, así como en los casos secundarios de alto grado de estos tumores cerebrales. Los gliomas son el tipo más común de tumor cerebral y afectan a unas 20 000 personas cada año en los Estados Unidos.
Cuando se encuentran mutaciones de IDH, estos casos en realidad tienden a tener un mejor pronóstico que otros casos. Si bien esto puede afectar tanto a IDH1 como a IDH2, las mutaciones de IDH2 tienden a ser menos comunes y no ocurren junto con IDH1.
El papel específico que juega aquí la enzima IDH mutada producida por estas mutaciones genéticas no está claro. Hay quienes piensan que esto puede ser un impulsor directo del cáncer. Algunos apuntan al hecho de que las personas con la enfermedad de Ollier o el síndrome de Maffucci tienen hemangiomas y tumores cartilaginosos y que están asociados con un mayor riesgo de glioma.
Pero no se ha determinado exactamente cómo esta mutación conduce al glioma. Se piensa que el gen IDH es un oncogén y que la enzima IDH mutada resultante puede ser el desencadenante del cáncer, pero esto aún no se ha demostrado de manera concluyente. También es posible que sea el propio gen IDH mutado el que esté desencadenando el cáncer en las células que lo albergan.
Actualmente, el fármaco enasidenib ha pasado por ensayos clínicos de fase 2 para evaluar su seguridad en el tratamiento de tumores sólidos, incluido el glioma.
Resumen
Las mutaciones de IDH2 parecen estar relacionadas con una variedad de afecciones cancerosas, como AML, mielofibrosis y gliomas, así como con trastornos como el síndrome de Maffucci y la enfermedad de Ollier.
Se piensa que la mutación IDH2 puede estimular condiciones como el cáncer, lo que puede causar un aumento en la sustancia 2HG que puede interferir con la capacidad de madurar de algunas células. También es posible que el propio gen IDH esté desencadenando el desarrollo de cáncer en las células que lo albergan.
Una palabra de MEDSALUD
Saber que tiene una mutación IDH2 en el trabajo en una condición puede ser fortalecedor. Al comprender un poco mejor el papel que esto puede desempeñar, estará en una mejor posición para saber qué está pasando y posiblemente acceder a los tratamientos a medida que surjan.