El efecto abscopal es una teoría que describe por qué, a veces, el uso de tratamiento local en un área de un cáncer metastásico (como la radioterapia) puede hacer que el cáncer se reduzca en un área no tratada. Si bien este fenómeno era visto como algo raro en el pasado, se ha vuelto más frecuente con la llegada de medicamentos de inmunoterapia como los inhibidores de puntos de control para tratar el cáncer. El mecanismo subyacente de este fenómeno aún no está claro, pero se cree que el tratamiento localizado podría preparar al sistema inmunitario para atacar las células cancerosas en una región distante.
Una respuesta abscopal se ha visto más comúnmente con el melanoma metastásico, pero también se ha demostrado en cánceres como el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de riñón, y parece que el microambiente que rodea los tumores (las células «normales» cerca de un tumor) puede jugar un papel en si el efecto ocurre o no.
Hay muchas preguntas sin respuesta, pero una gran cantidad de ensayos clínicos están en curso en busca de respuestas, así como métodos que posiblemente puedan mejorar el efecto abscopal.
Impacto y potencial del cáncer metastásico
A través del efecto abscopal, la radioterapia también puede ayudar potencialmente a que las personas que no respondieron previamente a los medicamentos de inmunoterapia comiencen a responder.
Conceptos básicos del efecto Abscopal
El efecto abscopal se puede definir mejor mirando las palabras raíz del término. AB se refiere a «una posición lejos de» y escopo significa «objetivo».
Como tal, el efecto abscopal define un tratamiento dirigido a un área de cáncer del cuerpo que tiene un efecto sobre el cáncer en otra región del cuerpo.
Terapia local versus sistémica
La importancia del efecto abscopal es más fácil de comprender si se dividen los tratamientos contra el cáncer en dos categorías principales: tratamientos locales y sistémicos.
Tratamientos locales, como la cirugía, la radioterapia, la terapia con rayos de protones y la ablación por radiofrecuencia se usan con mayor frecuencia para tratar los cánceres en etapa temprana. Estos tratamientos están diseñados para eliminar las células cancerosas en un área local, generalmente la ubicación original de un tumor.
tratamientos sistémicos, o tratamientos de todo el cuerpo, suelen ser el tratamiento de elección para los cánceres sólidos metastásicos (etapa IV), ya que las células cancerosas se han diseminado más allá del área del tumor original. Cuando esto ocurre, la terapia local no puede eliminar todas las células cancerosas. Los ejemplos de terapias sistémicas incluyen quimioterapia, terapias dirigidas, inmunoterapia y terapia hormonal. Estos tratamientos viajan a través del torrente sanguíneo para llegar a las células tumorales dondequiera que se encuentren en el cuerpo.
Terapia local y cáncer metastásico
Las terapias locales a veces se usan con el cáncer metastásico, pero generalmente no con intención curativa como ocurre con los cánceres en etapa temprana. La radiación puede ayudar con los síntomas, como aliviar el dolor óseo por metástasis óseas o aliviar una obstrucción en las vías respiratorias debido a un tumor pulmonar grande.
Las técnicas de radiación especializadas, como la radioterapia corporal estereotáctica (SBRT), a veces se usan para el cáncer metastásico con intención curativa cuando solo hay unas pocas metástasis (oligometástasis). Por ejemplo, el cáncer de pulmón que se diseminó a un solo sitio o solo a unos pocos en el cerebro se puede tratar con SBRT (una dosis alta de radiación en un área pequeña) con la esperanza de erradicar las metástasis.
Si bien los tratamientos locales, por definición, normalmente no tienen efectos sistémicos, cuando la radiación se combina con medicamentos de inmunoterapia, a veces puede resultar en la muerte de células cancerosas en una región distante no tratada con radiación (el efecto abscopal).
En estos casos, se cree que la terapia local puede activar de alguna manera el sistema inmunitario para combatir el cáncer.
Historia
El efecto abscopal fue planteado por primera vez como hipótesis en 1953 por RH Mole, MD. En ese momento, se le llamó «efecto soluble», ya que parecía que algo sobre el tratamiento de un tumor influía en otro tumor.
Siguiendo esta descripción, el efecto rara vez se notó hasta que comenzó a usarse el tipo de inmunoterapia conocida como inhibidores de puntos de control. Se puede considerar que los inhibidores de puntos de control son medicamentos que aumentan la capacidad del sistema inmunitario para combatir las células cancerosas «quitando los frenos» del sistema inmunitario.
En 2004, los estudios con animales dieron más apoyo a la teoría. Cuando los inhibidores de puntos de control entraron en escena, un informe dramático publicado en 2012 en el Revista de medicina de Nueva Inglaterra encontraron que la radioterapia combinada con un inhibidor de puntos de control resultó en la desaparición completa de las metástasis a distancia en un paciente con melanoma metastásico.Presumiblemente, se vio un ejemplo más público del efecto abscopal con el cáncer del expresidente Jimmy Carter.
El efecto abscopal se demostró de manera concluyente en un estudio de 2015 utilizando un tipo diferente de inmunoterapia. Una citocina llamada factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, por sus siglas en inglés) combinada con radioterapia provocó respuestas abscopales en personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de mama.
Mecanismo
El mecanismo subyacente del efecto abscopal aún es incierto, aunque los investigadores creen que una respuesta inmune subyacente dependiente del microambiente (células normales que rodean el tumor) juega un papel importante.
Acciones inmunes
Nuestro sistema inmunológico sabe cómo combatir el cáncer pero, desafortunadamente, muchos tipos de cáncer han encontrado una manera de esconderse del sistema inmunológico (como ponerse una máscara) o secretar sustancias que suprimen el sistema inmunológico.
Una hipótesis (simplista) es que la muerte local de las células libera antígenos, proteínas en las células cancerosas que el sistema inmunitario puede reconocer como anormales o «no propias». Estos son detectados por células en el sistema inmunitario que presentan los antígenos a otras células inmunitarias, lo que da como resultado el cebado de células T citotóxicas que luego pueden viajar por el cuerpo para atacar células tumorales en otras regiones. Este reconocimiento de antígenos por parte del sistema inmunitario, para que se pueda montar una respuesta inmunitaria, es similar a lo que sucede cuando las personas reciben inmunizaciones contra bacterias y virus.
En esencia, el efecto abscopal puede funcionar de manera similar a una vacuna que recibiría para prevenir una infección, pero funciona como una vacuna contra el cáncer para matar las células cancerosas.
Microambiente tumoral
Dado que nuestro sistema inmunitario está diseñado para reconocer y eliminar las células cancerosas, muchas personas se preguntan por qué el sistema inmunitario simplemente no destruye todos los cánceres. Como se señaló, muchas células cancerosas han descubierto formas de esconderse del sistema inmunitario o secretar sustancias químicas que suprimen el sistema inmunitario, y para comprender mejor esto, es útil observar el microambiente del tumor, o lo que sucede con las células normales que rodean un tumor.
Las células cancerosas no son simplemente un clon de células que crece de manera caótica por sí mismas, sino que han encontrado formas de controlar las células sanas y normales en su vecindad.
Supresión inmunológica/Tolerancia inmunológica del microambiente
El microambiente alrededor de los tumores suele estar inmunodeprimido. Esto significa que el sistema inmunitario no vería (detectaría) proteínas únicas en las células cancerosas (antígenos). Como no se ven, no se pueden presentar a las células T citotóxicas, por lo que estas células no se pueden entrenar para salir a cazar y matar células cancerosas.
Los medicamentos de inmunoterapia con los que muchas personas ahora están familiarizadas (inhibidores de puntos de control) pueden funcionar (al menos de una manera) al mejorar la función inmunológica del microambiente tumoral. En estudios, estas células T preparadas se han demostrado cuando se observa el efecto abscopal.
La radioterapia no solo mata las células cancerosas, sino que también puede alterar el microambiente del tumor.
Heterogenicidad del tejido
Sabemos que los cánceres no son un solo clon de células anormales. Las células cancerosas continúan evolucionando y desarrollando nuevas mutaciones, y las diferentes partes de un tumor pueden parecer bastante diferentes a nivel molecular o incluso bajo el microscopio. Al preparar el sistema inmunitario, la radiación puede ayudar a las células T a reconocer más aspectos del cáncer o la heterogeneidad, lo que hace que el cáncer sea más visible para el sistema inmunitario.
Tipos de cáncer y características de los pacientes
La evidencia del efecto abscopal con la combinación de radioterapia y medicamentos de inmunoterapia es cada vez más común, pero aún está lejos de ser universal y varía significativamente entre diferentes tipos de cáncer, diferentes personas y diferentes tratamientos.
Definición del efecto Abscopal para fines de estudio
Para mantener la coherencia al analizar los estudios (al menos desde 2015), el efecto abscopal se define como una reducción de un área de un tumor distante en al menos un 30 % cuando se administra tratamiento local. Una respuesta abscopal puede ser parcial (reducción del 30% o más en tumores distantes al sitio de radiación) o completa (sin evidencia de enfermedad o NED).
Tipos de cáncer
El efecto abscopal ya se ha visto con varios tipos de cáncer, siendo la mayor incidencia con melanoma metastásico. Dado el potencial de tener otro método para tratar el cáncer metastásico, los investigadores han estado tratando de averiguar qué predice si el cáncer responderá o no.
Se cree que las células que se infiltran en el tumor pueden afectar la posibilidad de que el efecto abscopal ocurra con un tipo particular de cáncer.
Las células infiltrantes de tumores (linfocitos que pasan del torrente sanguíneo a un tumor) pueden tener funciones protumorales o antitumorales según el tipo de célula predominante. Las células T reguladoras (un tipo especial de células T CD4+) y los macrófagos parecen tener funciones protumorales, mientras que las células T CD8+ tienen efectos antitumorales. Los tumores que están infiltrados por células T CD8+ tienen más probabilidades de exhibir el efecto abscopal.
Los cánceres que tienen una infiltración significativa de células T incluyen el adenocarcinoma de pulmón, el carcinoma de células renales (cáncer de riñón) y el melanoma. Otros cánceres en esta lista incluyen:
Al menos hasta que se comprenda mejor la respuesta abscopal y se desarrollen formas de mejorar la respuesta, estos son los cánceres en los que es más probable que se observe el efecto. Dicho esto, y como se señaló en el estudio concluyente de 2015 anterior, los cánceres que no tienen una infiltración significativa de células T, como el cáncer de mama, han mostrado la respuesta.
Características del paciente
También hay características de los pacientes que pueden indicar quién tiene más probabilidades de tener una respuesta abscopal. Uno de ellos es la presencia de un sistema inmunológico saludable. Las personas que tienen supresión de la médula ósea debido a la quimioterapia, o que tienen cánceres que se han infiltrado en la médula ósea, tienen menos probabilidades de tener la respuesta.
Peso de tumor
La carga tumoral es un término que usan los médicos para describir la extensión del cáncer en el cuerpo. Una mayor carga tumoral puede estar relacionada con un mayor volumen tumoral, un mayor diámetro tumoral, un mayor número de metástasis o una combinación de estos.
Al menos en los estudios hasta el momento, parece que las personas que tienen una mayor carga tumoral son menos probable que tenga una respuesta abscopal a la radiación más la inmunoterapia.
Tratamientos contra el cáncer asociados con la respuesta abscopal
El efecto abscopal se observa con mucha más frecuencia cuando los medicamentos de inmunoterapia se combinan con radioterapia, aunque se han publicado informes de casos cuando la radiación se usa sola y con crioterapia (en hombres con cáncer de próstata). Se cree que el uso de quimioterapia combinada con inmunoterapia puede tener un efecto algo similar.
Tipos de inmunoterapia y el efecto Abscopal
Hay muchos tipos diferentes de inmunoterapia, y las diferentes formas utilizan el sistema inmunitario o los principios del sistema inmunitario para combatir el cáncer.
De estos, los inhibidores de puntos de control han sido evaluados más ampliamente con respecto al efecto abscopal. Estos medicamentos funcionan, en esencia, quitando los frenos al sistema inmunitario para que ataque las células cancerosas.
Los inhibidores de puntos de control actualmente aprobados (con diferentes indicaciones) incluyen:
- Opdivo (nivolumab)
- Keytruda (pembrolizumab)
- Yervoy (ipillimumab)
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinizi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
- Libtayo (cemiplimab)
(La mayoría de estos medicamentos son inhibidores de PD1 o PD-L1, y Yervoy es un inhibidor de CTLA-4).
Otras formas de inmunoterapia que se están analizando para aprovechar el efecto abscopal incluyen inhibidores de puntos de control adicionales, terapia de células T con CAR (un tipo de terapia celular adoptiva), moduladores del sistema inmunitario (citocinas) y vacunas contra el cáncer.
Tipos de Radiación y el Efecto Abscopal
El efecto abscopal se ha observado con mayor frecuencia con la radioterapia de haz externo convencional, pero también se está evaluando con la radioterapia corporal estereotáctica, la terapia con haz de protones y otros tratamientos locales como la ablación por radiofrecuencia.
Radioterapia de haz externo
Una revisión de 2018 de 16 ensayos clínicos en personas con melanoma metastásico que recibieron el inhibidor de puntos de control Yervoy (ipilimumab) más radioterapia encontró una cantidad significativa de tasas de respuesta abscopal y una mejor supervivencia (sin ningún aumento significativo en los efectos secundarios). El efecto abscopal se observó en una mediana del 26,5 % de las personas que recibieron la combinación de Yervoy y la radiación, con eventos adversos no mayores que en las personas de los grupos de control que recibieron Yervoy solo.
Con el cáncer de pulmón, un estudio de 2017 en Oncología de lanceta (KEYNOTE-001) encontró que las personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado que habían sido tratadas previamente con cualquier radiación tenían una supervivencia sin progresión significativamente más larga y una supervivencia general mejorada cuando se trataban con Keytruda (pembrolizumab). Con radiación en cualquier sitio, la supervivencia general fue de 10,7 meses frente a 5,3 meses sin radiación.
Hay varios informes de casos del efecto abscopal en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, y algunos pacientes no muestran evidencia de enfermedad durante un período prolongado después de la combinación de radioterapia e inhibidores de puntos de control.
Los informes de casos raros también han notado el efecto abscopal con radiación en al menos una persona con cánceres como cáncer de mama, cáncer de esófago, cáncer de hígado y cáncer de próstata (con crioterapia).
Con Radioterapia Estereotáctica Corporal
El efecto abscopal también se ha demostrado con dosis altas de radiación localizada en forma de radioterapia corporal estereotáctica (SBRT). En un estudio de 2018 publicado en el revista de oncología clínica, las personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado fueron asignadas a uno de dos grupos. Un grupo recibió Keytruda (pembrolizumab) solo, mientras que el otro recibió Keytruda en combinación con SBRT en un sitio de metástasis dentro de los siete días posteriores al inicio de Keytruda. La tasa de respuesta de los que recibieron la combinación fue del 41 %, en comparación con solo el 19 % en los que recibieron Keytruda solo.
De manera similar, un estudio de 2018 que analizó la combinación de inmunoterapia con SBRT versus inmunoterapia sola para personas con melanoma con metástasis cerebrales encontró que la combinación se asoció con casi el doble de supervivencia general.
Características de la radiación y probabilidad del efecto abscopal
Todavía se desconoce la dosis, el fraccionamiento, el momento y el tamaño del campo de radiación óptimos, pero las respuestas relacionadas con la SBRT sugieren que un campo de radiación pequeño ha sido eficaz para provocar una respuesta, al menos para algunas personas. Dado que las células T son muy sensibles a la radiación, el tratamiento en un área más grande o un régimen de radiación más prolongado puede reducir la probabilidad de que se observe el efecto abscopal.
Potencial para mejorar la respuesta a la inmunoterapia
Un uso potencial emocionante del efecto abscopal puede ser en personas que inicialmente no responden a los medicamentos de inmunoterapia (inhibidores de puntos de control). Si bien estos medicamentos a veces pueden ser muy efectivos para reducir tumores como el melanoma o el cáncer de pulmón de células no pequeñas, y algunas veces incluso dan como resultado una remisión completa, solo funcionan en un porcentaje relativamente pequeño de personas.
En particular, los tumores que tienen niveles bajos de PD-L1 o una carga mutacional baja tienden a no responder bien a estos medicamentos. También hay algunos tipos de tumores que no responden bien a los inhibidores de puntos de control.
La esperanza es que la radiación pueda hacer que estos medicamentos funcionen en algunas personas para las que antes no eran efectivos. Un estudio de 2018 publicado en Medicina natural examinó a personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico que no respondieron a Yervoy (ipilimumab) solo en comparación con personas tratadas con una combinación de Yervoy y radiación. Entre los que recibieron el tratamiento combinado, el 18 % de los inscritos y el 33 % de las personas que pudieron ser evaluadas adecuadamente tuvieron una respuesta objetiva al tratamiento. En general, la combinación del inhibidor de puntos de control más la radiación dio como resultado el control de la enfermedad en el 31 % de las personas. De aquellos que lograron el control de la enfermedad, la supervivencia general fue de 20,4 meses en comparación con 3,5 meses en el grupo de control.
Las células inmunitarias se analizaron tanto en los que no respondieron como en los que respondieron (en quienes la radiación indujo una respuesta a Yervoy) para ayudar a determinar el mecanismo que condujo a la respuesta abscopal. Los biomarcadores actuales utilizados para predecir una respuesta a los inhibidores de puntos de control (expresión de PD-L1 y carga mutacional del tumor) no predijeron si una persona respondería.
En cambio, la inducción de interferón-beta y el aumento y la disminución de distintos clones de receptores de células T predijeron una respuesta, lo que sugiere que la radiación puede ser inmunogénica (resultar en una respuesta inmunitaria al tumor en otras regiones).
Limitaciones y efectos secundarios
En el momento actual, la respuesta abscopal se observa solo en un pequeño porcentaje de personas. recibiendo una combinación de inhibidores de puntos de control y radioterapia, y aún quedan muchas preguntas. Algunas de estas incógnitas incluyen:
- La dosis óptima, el fraccionamiento y la duración de la radiación. (los estudios hasta la fecha que analizan modelos animales han sido contradictorios)
- El tamaño óptimo del campo de radiación. (un tamaño de campo más pequeño puede ser mejor ya que las células T son sensibles a la radiación)
- El momento de la radiación en relación con la inmunoterapia ya sea antes, durante o después. (En el estudio con melanoma metastásico, el uso de Yervoy al mismo tiempo que la radiación fue efectivo, pero otros estudios sugieren que puede ser preferible un momento diferente y esto también puede variar con el fármaco de inmunoterapia en particular).
- Si la radiación a algunas regiones (por ejemplo, el cerebro frente al hígado) es más probable que produzca una respuesta abscopal que otras
Muchos ensayos clínicos están en curso (más de cien) buscando responder algunas de estas preguntas. Además, los estudios están analizando el microambiente del tumor con la esperanza de comprender mejor la biología detrás de la respuesta abscopal para mejorar las posibilidades de que ocurra.
Efectos secundarios
Es importante observar no solo la efectividad de los tratamientos, sino también la incidencia de los efectos secundarios y las reacciones adversas cuando se combina la radiación con la inmunoterapia para el cáncer metastásico. Al igual que con cualquier tratamiento, existen efectos secundarios de la radioterapia que pueden ocurrir.
En los estudios realizados hasta el momento, la combinación de radiación y medicamentos de inmunoterapia suele tolerarse bien, con toxicidades similares a las observadas con los medicamentos de inmunoterapia solos.
Papel en el tratamiento del cáncer en la actualidad
Actualmente existe un debate sobre si la radioterapia debe usarse principalmente con la esperanza de provocar el efecto abscopal, y la mayoría de los médicos creen que la radiación en combinación con medicamentos de inmunoterapia debe reservarse para aquellos que podrían beneficiarse de la radiación.
Esto es particularmente cierto ya que hay muchas preguntas sin respuesta. Sin embargo, es una suerte que la investigación sobre el efecto abscopal se esté expandiendo al mismo tiempo que los investigadores están estudiando los beneficios del tratamiento de las oligometástasis, y si el tratamiento de metástasis solitarias o solo unas pocas metástasis de un tumor sólido a otra región puede mejorar los resultados.
El futuro: investigación e impacto potencial
Hay mucho que aprender sobre cómo aprovechar el efecto abscopal, y las primeras investigaciones ofrecen la esperanza de usos adicionales de este fenómeno en el futuro.
Dado que la combinación de radiación e inmunoterapia puede funcionar esencialmente como una vacuna (enseñando a nuestro sistema inmunitario a reconocer las células cancerosas al «ver» las células cancerosas muertas por la radiación), el efecto puede ser útil para crear vacunas antitumorales en el futuro. Incluso existe la esperanza de que el aumento de la inmunidad contra el cáncer de esta manera algún día desempeñe un papel no solo en los cánceres metastásicos, sino también en los cánceres en etapa temprana antes de que ocurra la progresión y la metástasis.
Evaluar el efecto abscopal y el papel del microambiente tumoral también está ayudando a los investigadores a comprender mejor la biología subyacente del crecimiento y la progresión del cáncer, y puede dar lugar a nuevas terapias en el futuro.
Una palabra de MEDSALUD
Hay mucho que aprender sobre el efecto abscopal cuando se combinan efectos locales como la radioterapia con medicamentos de inmunoterapia, incluido el mecanismo por el cual esto ocurre a veces. Se espera que la investigación adicional conduzca a formas de aumentar la posibilidad de que el efecto abscopal ocurra en un mayor número de personas. Dado que las metástasis del cáncer son responsables del 90 % de las muertes por cáncer, la investigación que aborde específicamente las metástasis es fundamental para reducir las muertes por cáncer.