Hiperprogresión (o hiperprogresión) es un término que se usa para describir el crecimiento o la progresión acelerada (más rápida de lo esperado) de un cáncer después de que se inicia el tratamiento. Si bien rara vez se vio en el pasado con otras terapias, la hiperprogresión se ha vuelto más común con la adición de medicamentos de inmunoterapia para tratar algunos cánceres avanzados.
Los medicamentos como Opdivo (nivolumab) y Keytruda (pembrolizumab) a veces pueden dar lugar a una respuesta duradera (control a largo plazo) incluso de cánceres muy avanzados, pero también pueden dar lugar a una hiperprogresión en aproximadamente un 3 % a un 29 % de las personas, según el tipo de cáncer: progresión que puede estar asociada con una menor supervivencia.
Veremos lo que sabemos actualmente sobre la hiperprogresión, cómo se diferencia de la pseudoprogresión y quién puede tener más riesgo de desarrollar esta rápida progresión del cáncer con medicamentos de inmunoterapia.
Lo esencial
Los medicamentos de inmunoterapia han cambiado las reglas del juego en el tratamiento del cáncer para muchas personas. Algunas personas responden extremadamente bien a estos medicamentos («superrespondedores»), logrando una respuesta duradera (efecto duradero del tratamiento) con remisión parcial o completa de tumores que de otro modo serían rápidamente fatales.
Al mismo tiempo, sin embargo, un pequeño número de personas puede experimentar un efecto paradójico (hiperprogresión de su cáncer) que conduce a una tasa de supervivencia más baja de lo esperado. La hiperprogresión se informó por primera vez como un «brote de enfermedad» que ocurrió con Opdivo (nivolumab) en 2016.
Definición
No existe una definición universalmente aceptada de hiperprogresión en este momento. Por esta razón, también es difícil determinar la incidencia exacta del fenómeno, ya que esta puede variar según la definición utilizada. Las definiciones que se han utilizado en los estudios incluyen:
- Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTF) de menos de 2 meses
- Un aumento en la carga tumoral de más del 50 % (un aumento en el crecimiento y/o aumento en las metástasis) en comparación con las exploraciones realizadas antes del inicio de la inmunoterapia
- Un cambio en la tasa de crecimiento del tumor superior al 50%
Un cambio en la tasa de crecimiento de un tumor es quizás lo más preciso (cinética de crecimiento del tumor), pero requiere observar la tasa de crecimiento antes de iniciar la inmunoterapia y compararla con la tasa de crecimiento (ritmo de progresión) después de haber comenzado el tratamiento. Cuando se usan otros tratamientos antes de la inmunoterapia (cuando la inmunoterapia se usa como tratamiento de segunda línea o posterior), es posible que haya escáneres disponibles para hacer estos cálculos, pero cuando los medicamentos de inmunoterapia se usan como primera línea, es posible que no sea posible realizar una comparación.
La hiperprogresión también se puede sospechar en función de los síntomas cuando se observa una progresión aparentemente drástica y rápida de un cáncer después de que se inician los medicamentos de inmunoterapia.
Hiperprogresión vs. Pseudoprogresión
Cuando se observa un aumento en el crecimiento del tumor después de iniciar la inmunoterapia, es importante tratar de distinguirlo de otro fenómeno que a veces se observa con estos medicamentos: la pseudoprogresión. La pseudoprogresión se define como un aumento inicial en el tamaño aparente de un tumor (o número de metástasis) después de que se inicia la inmunoterapia, antes de que se observe una disminución en el tamaño. Se ha informado pseudoprogresión en el 0,6 % al 5,8 % de las personas según el estudio y el tipo de tumor.
Cánceres y tratamientos en los que se ha observado hiperprogresión
La hiperprogresión se observa con mayor frecuencia entre las personas tratadas con inhibidores de puntos de control. Esto incluye medicamentos dirigidos a los inhibidores de PD-1 (muerte celular programada), PD-L1 (ligando de muerte celular programada) y CTLA-4 (antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos). Ejemplos de medicamentos en esta categoría incluyen:
- Opdivo (nivolumab): PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): PD-1
- Libtayo (cemiplimab): PD-1
- Tecentriq (atezolizumab): PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): PD-L1
- Bavencio (avelumab):PD-L1
- Yervoy (ipilimumab): CTLA-4
Los cánceres en los que se ha observado hiperprogresión con estos medicamentos incluyen:
- Cáncer de pulmón de células no pequeñas
- Melanoma
- Cáncer de colon
- Cáncer de vejiga
- Cánceres de cabeza y cuello (carcinomas de células escamosas)
- Cáncer de ovarios
- Linfomas
Incidencia e impacto de la hiperprogresión
Esta incidencia de hiperprogresión en los inhibidores de puntos de control varía según el tipo de cáncer y la medición (qué definición se utiliza). En general, las estimaciones de la frecuencia oscilaron entre el 2,5 % y el 29,4 %.
Un estudio de 2018 publicado en JAMA analizó la incidencia de hiperprogresión en personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. En este estudio se encontró que el 13,8 % de las personas tratadas con inmunoterapia experimentaron hiperprogresión frente al 5,1 % de las tratadas con quimioterapia sola. Se observó pseudoprogresión en el 4,6%. En cuanto al impacto de la hiperprogresión, el fenómeno se asoció con una peor supervivencia; la esperanza de vida era de solo 3,8 meses en quienes experimentaron hiperprogresión en comparación con 6,2 meses en quienes no la experimentaron.
En la Conferencia Mundial sobre Cáncer de Pulmón de 2019 en Barcelona se presentó más información sobre la incidencia de hiperprogresión en el cáncer de pulmón de células no pequeñas. En el estudio, los investigadores observaron a personas tratadas con inhibidores de puntos de control inmunitarios en un centro médico italiano entre 2013 y 2019. Dividieron a las personas que recibieron al menos un ciclo de inmunoterapia en una de cuatro categorías:
- Respondedores (22,2%)
- Enfermedad estable como mejor respuesta (26,8%)
- Progresión como mejor respuesta (30,4%)
- Hiperprogresión (20,6%)
Luego buscaron características que pudieran predecir qué personas experimentarían hiperprogresión. Los resultados fueron en su mayoría inconsistentes (no pudieron hacer predicciones basadas en la extensión y la ubicación de la enfermedad, etc.), pero parecía que las personas que tenían un estado de rendimiento más bajo (una puntuación ECOG-PS superior a 1) tenían más probabilidades de experimentar hiperprogresión.
Mecanismo de hiperprogresión
Se han propuesto varias teorías para explicar el fenómeno de la hiperprogresión, pero en la actualidad no se comprende bien. Algunos investigadores han postulado que un mecanismo inmunitario puede ser la base de la respuesta, con inhibidores de puntos de control que, paradójicamente, desencadenan la supresión inmunitaria en lugar de una respuesta inmunitaria.
Se ha sugerido que el receptor Fc (una proteína en la superficie de las células inmunitarias llamadas macrófagos que se une a los anticuerpos) puede desempeñar un papel. Se encontró que las muestras tumorales de personas que experimentaron hiperprogresión tenían una mayor cantidad de macrófagos asociados al tumor (los macrófagos son células que forman parte del sistema inmunitario que están presentes en el área que rodea los tumores o «microambiente tumoral»). La teoría es que los inhibidores de puntos de control pueden unirse a este receptor Fc en los macrófagos, de alguna manera, causando que se comporten de una manera que promueva el crecimiento de un tumor.
Dicho esto, el mecanismo preciso sigue siendo desconocido, y se están realizando investigaciones que, con suerte, permitirán a los investigadores examinar formas de predecir cuándo puede ocurrir la hiperprogresión y encontrar formas de prevenir el fenómeno.
Factores de riesgo
Desafortunadamente, actualmente no existen pruebas simples (biomarcadores) para predecir qué pacientes pueden experimentar hiperprogresión, aunque se han observado algunos factores de riesgo potenciales. Algunos estudios han encontrado que la hiperprogresión es más común en personas que tienen una mayor carga tumoral (tumores más grandes o una mayor cantidad de metástasis), pero otros no. Algunos han descubierto que es más común en personas con un estado de desempeño deficiente, pero otros no. Con los cánceres de cabeza y cuello, parece ser más común en los ancianos (pero esto no se ve en otros estudios), así como en personas que tienen una recurrencia en áreas previamente tratadas con radiación.
Las pruebas para predecir quién es más probable que responda a los inhibidores de puntos de control (como los niveles de PD-L1) no parecen tener ninguna asociación (en este momento) con la hiperprogresión.
Cambios genéticos específicos en células tumorales
Las personas que tienen tumores que conllevan cambios genéticos específicos (alteraciones como mutaciones y reordenamientos) parecen tener un mayor riesgo de experimentar hiperprogresión.
Las personas que tienen tumores que portan mutaciones de EGFR pueden tener más probabilidades de experimentar una hiperprogresión con una incidencia del 20 % en un estudio. El riesgo fue significativamente mayor en las personas que tenían amplificaciones de MDM2 (50 %) y amplificaciones de MDM4 (67 %). Los tumores con alteraciones de DNMT3A también parecen aumentar el riesgo.
Las pruebas de alteraciones genómicas, como los inhibidores de EGFR, se recomiendan actualmente para todas las personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas, especialmente adenocarcinoma de pulmón, pero no se realizan de forma rutinaria para todas las personas que tienen tumores que se tratan con inmunoterapia y, por lo tanto, hay mucho que aprender. . Uso más generalizado de pruebas como la secuenciación de última generación (pruebas que detectan una gran cantidad de posibles cambios genéticos en los tumores) pueden ayudar a definir estos y otros factores de riesgo genéticos en el futuro.
Diagnóstico
El diagnóstico de hiperprogresión puede ser un desafío. Dado que los inhibidores de puntos de control a veces pueden dar lugar a una respuesta duradera, es importante no saltar al diagnóstico y suspender el tratamiento demasiado rápido. Al mismo tiempo, dado que la hiperprogresión está relacionada con una menor supervivencia, es importante detectarla lo antes posible. Se puede sospechar hiperprogresión cuando un tumor parece aumentar en los estudios de imágenes o si una persona experimenta un empeoramiento significativo de los síntomas.
¿Cuándo ocurre?
La hiperprogresión puede ocurrir rápidamente y se ha documentado en tan solo dos días después de administrar una dosis de inmunoterapia. Un informe de caso de 2019 notó que un paciente con cáncer de pulmón tenía un tumor de pulmón que aumentó de tamaño de 40 milímetros a 57 milímetros dos días después de recibir Keytruda.
Hallazgos de la biopsia
Una biopsia de un tumor que parece estar hiperprogresando puede ayudar a distinguir la pseudoprogresión de la hiperprogresión, pero es invasiva. Por lo tanto, el juicio clínico se usa más comúnmente para hacer el diagnóstico.
Se ha planteado la opción de usar muestras de biopsia líquida (análisis de sangre para buscar ADN tumoral circulante libre de células), aunque esto todavía no se entiende bien. Si bien se ha predicho que el ADN libre de células debería disminuir si se trata de una pseudoprogresión y aumentar si se trata de una hiperprogresión, se necesitan ensayos clínicos para responder a esta pregunta.
Síntomas vs Estudios de Imágenes
Una evaluación de la salud general y los síntomas de una persona es fundamental para hacer el diagnóstico de hiperprogresión.
Si se observa un aumento en el tamaño del tumor (y/o aumento de las metástasis) en las pruebas de imagen, esto debe correlacionarse con los síntomas clínicos. Si los síntomas empeoran (por ejemplo, aumento del dolor, deterioro de la salud general, etc.), es posible que sea necesario suspender el medicamento de inmunoterapia de inmediato. Sin embargo, si las personas parecen estar estables o están mejorando con respecto a los síntomas, la inmunoterapia a menudo se puede continuar con cautela con visitas frecuentes para controlar los síntomas y las exploraciones.
Si los síntomas empeoran, será necesario realizar pruebas de imagen de inmediato. Un aumento en el tamaño de un tumor puede indicar hiperprogresión. Incluso si una exploración es normal, será necesario considerar la evaluación de otras causas de empeoramiento (como los efectos secundarios de los medicamentos de inmunoterapia).
Ciertamente, cada persona es diferente, y cualquier decisión sobre continuar o suspender la inmunoterapia requerirá analizar la situación específica de cada individuo.
Diagnóstico diferencial
Tanto la pseudoprogresión como la enfermedad pulmonar intersticial (una complicación potencial de la inmunoterapia) pueden parecer similares a la hiperprogresión desde el principio y deben tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial.
Manejo y Tratamiento
Si existe una fuerte sospecha de hiperprogresión, la inmunoterapia debe suspenderse de inmediato. Los próximos pasos, sin embargo, no están bien definidos ya que el fenómeno es relativamente nuevo. Además, después de la aparición de hiperprogresión, muchas personas están muy enfermas y es posible que no toleren bien las terapias adicionales. En general, se cree que el uso oportuno de medicamentos de quimioterapia, como Taxol (paclitaxel), que afectan el ciclo celular, puede ser el siguiente paso para aquellos que pueden tolerar un tratamiento adicional.
Pronóstico
Como se señaló anteriormente, la hiperprogresión implica no solo el crecimiento más rápido de un tumor, sino también una tasa de supervivencia más baja de lo que cabría esperar, al menos en un estudio.
Prevención
En el momento actual, es difícil predecir quién desarrollará hiperprogresión con los medicamentos de inmunoterapia y, por lo tanto, cuándo cuestionar el uso de estos medicamentos. También se desconoce si hay otras formas de reducir el riesgo. Ha habido cierta preocupación por el aumento de la tasa de hiperprogresión en las personas que tienen mutaciones de EGFR, pero la mayoría de los investigadores no creen que esta sea una razón para evitar los medicamentos por completo. Por el contrario, aún se debe considerar la posibilidad de que el uso de estos medicamentos pueda dar como resultado una respuesta duradera (y aumentar la esperanza de vida).
Una palabra de MEDSALUD
La hiperprogresión es un acontecimiento desafiante que se está volviendo cada vez más preocupante con la adopción generalizada de medicamentos de inmunoterapia para el cáncer. Por un lado, detener rápidamente los inhibidores de puntos de control si se produce una hiperprogresión es crítico, ya que la condición puede reducir la supervivencia, pero es importante no tirar al bebé proverbial con el agua del baño; si se trata de pseudoprogresión en lugar de hiperprogresión, suspender el fármaco podría resultar en la interrupción de una terapia que podría salvar vidas.
Dado que no existe una prueba de diagnóstico simple que pueda discriminar la hiperprogresión de la pseudoprogresión u otros efectos secundarios de los medicamentos de inmunoterapia en este momento, se necesita un juicio clínico cuidadoso e individual.
Este mismo juicio clínico es necesario para decidir si usar o no medicamentos de inmunoterapia en aquellos que pueden tener un mayor riesgo; como aquellos que tienen tumores con mutaciones EGFR o alteraciones MDM2/MDM4. Una mejor comprensión de la incidencia de hiperprogresión frente a la incidencia de respuestas duraderas en personas que albergan estos cambios puede aclarar esto en el futuro.
En un futuro próximo probablemente sabremos mucho más. La evaluación de las biopsias líquidas, así como de las biopsias tumorales tomadas durante la hiperprogresión, ayudará a los investigadores a comprender mejor el mecanismo subyacente. Se espera que la investigación adicional también ayude a los médicos a predecir mejor quién puede o no desarrollar esta grave complicación del tratamiento del cáncer. También se piensa que los fármacos para contrarrestar la hiperprogresión (como los inhibidores de MDM2) pueden ser una opción en el futuro.