En las últimas décadas, los científicos han logrado avances significativos en la comprensión de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD). Ahora se sabe que la genética juega un papel importante en el riesgo y la aparición de AMD, y se cree que alrededor del 50% de los casos se heredan y se transmiten a través de líneas familiares.
Factores de riesgo comunes para la degeneración macular
Hoy en día, se sabe que varios genes específicos están asociados con AMD. Estos hallazgos no solo ayudan a los científicos a comprender mejor el mecanismo de la enfermedad, sino que también abren la puerta al desarrollo de medicamentos de precisión que algún día podrían ayudar a prevenir o tratar la AMD.
Características de la DMAE
AMD se manifiesta con cambios graduales en la pigmentación de la retina y el desarrollo de depósitos grasos (drusen) en la retina central, llamada mácula. La pérdida de la visión central puede ocurrir como resultado del deterioro progresivo de la retina (atrofia geográfica) y/o el sangrado o la excreción de líquido de la capa vascular profunda en la retina, llamada coroides.
Existen numerosos factores de riesgo para la AMD, muchos de los cuales están relacionados con el medio ambiente o la salud. Éstas incluyen:
Otros factores de riesgo para AMD están claramente relacionados con la genética de una persona. Estos incluyen color de ojos claro, algo que heredas de tus padres, y antecedentes familiares de la enfermedad.
Patrones Genéticos
Los científicos saben desde hace muchos años que la genética jugó un papel en el desarrollo de AMD. La investigación realizada entre familias ha demostrado que tener un pariente de primer grado con AMD, como un padre o un hermano, duplica el riesgo de la enfermedad en comparación con las familias sin antecedentes de AMD (23,7 % frente a 11,6 % respectivamente).
Entre los gemelos, el riesgo de AMD en ambos hermanos oscila entre el 46 % y el 71 %, según un estudio histórico de la Escuela de Salud Pública de Harvard. Como era de esperar, los gemelos monocigóticos (idénticos) tenían más probabilidades de tener AMD debido a su genética compartida que los gemelos dicigóticos (fraternos).
También se ven patrones entre personas de diferentes razas. Si bien la AMD se ha considerado durante mucho tiempo una enfermedad que afecta más a los blancos que a los negros, investigaciones recientes sugieren que la asociación no es tan sencilla con otros grupos raciales o étnicos.
Según un análisis de 2011 publicado en el revista americana de oftalmología, Los latinos corren un mayor riesgo de AMD no exudativa (DMAE seca) que los blancos, pero tienen un riesgo menor de AMD exudativa (DMAE húmeda), una etapa más avanzada de la enfermedad asociada con la pérdida profunda de la visión central y la ceguera.
Ha surgido el mismo patrón con los estadounidenses de origen asiático, que tienen más probabilidades de desarrollar AMD que los blancos, pero menos probabilidades de progresar a una enfermedad grave.
Todavía se desconoce cómo la ascendencia juega en estas dinámicas, pero los científicos han comenzado a avanzar en la comprensión de cómo contribuyen ciertos genes específicos.
Variantes genéticas vinculadas a AMD
El advenimiento de los estudios de asociación del genoma completo en la década de 1990 permitió a los científicos identificar variantes genéticas comunes y raras asociadas con rasgos específicos y enfermedades genéticas. Curiosamente, AMD fue una de las primeras enfermedades en las que se encontró una variante causal específica a través de la investigación genómica.
Gen CFH
Los científicos que investigan las causas genéticas de la AMD hicieron su primer gran descubrimiento en 2005 con la identificación de una variante específica de la llamada CFH gene. La variante, denominada Alelo de riesgo Y402H, se demostró que aumenta el riesgo de AMD casi cinco veces si uno de los padres aporta el gen. Si ambos padres aportan el gen, la probabilidad de AMD aumenta más de siete veces.
El CFH El gen está ubicado en el cromosoma 1, el cromosoma humano más grande, y proporciona al cuerpo instrucciones sobre cómo producir una proteína conocida como factor H del complemento (CFH). Esta proteína regula una parte del sistema inmunitario, llamada sistema del complemento, que ayuda a las células inmunitarias a destruir a los invasores extraños (como las bacterias y los virus), desencadenar la inflamación y eliminar los desechos del cuerpo.
Los científicos aún no están seguros de cómo el alelo de riesgo Y402H causa daño en la retina, pero se teoriza que la interrupción local del sistema del complemento tiene efectos dañinos en los ojos.
Aunque la CHF es producida principalmente por el hígado, la retina también produce CHF. Cuando se produce en niveles normales, CHF ayuda a que las células de la retina se regeneren y se mantengan saludables debido a la eliminación continua de células muertas (un proceso conocido como eferocitosis). Cuando los niveles de CHF son bajos, este proceso se ve afectado y puede ayudar a explicar por qué los depósitos de grasa pueden acumularse en la mácula de las personas con AMD.
El alelo de riesgo Y402H también está relacionado con un trastorno poco común llamado glomerulonefritis C3 en el que la insuficiencia cardíaca congestiva no elimina los desechos de los filtros del riñón y puede causar daño y deterioro renal graves. Las drusas también son características comunes de la glomerulonefritis C3.
Otras posibles variantes
Aunque el alelo de riesgo Y402H es el factor de riesgo genético más fuerte para AMD, tener la variante no significa necesariamente que tendrá AMD. Muchos científicos, de hecho, creen que se pueden necesitar múltiples alelos de riesgo para que ocurra AMD (referido como un efecto genético aditivo).
Si es así, puede explicar por qué algunas personas solo desarrollan AMD seca mientras que otras progresan a AMD húmeda. La combinación de alelos de riesgo y otros factores de riesgo (como el tabaquismo y la presión arterial alta) puede determinar, en última instancia, si padece AMD y en qué medida.
Otros genes relacionados con AMD incluyen el BRAZOS2 y HTRA1 genes ambos ubicados en el cromosoma 10. Otras variantes raras involucran el VEGF y KCTD genesTodavía se desconoce cómo estas variantes contribuyen al desarrollo de AMD.
El camino a seguir
A medida que crece la lista de variantes genéticas asociadas con AMD, también se interesará en desarrollar modelos predictivos de riesgo mediante los cuales desarrollar pruebas genéticas para AMD. Si bien existen pruebas genéticas para CHF, BRAZOS2y HTRA1, su capacidad para predecir con precisión quién tendrá o no AMD es, en el mejor de los casos, limitada. Además, la identificación de estas variantes realmente hace poco, si es que algo, para alterar la forma en que se trata la AMD.
Si algún día los científicos pueden descubrir cómo las variantes genéticas realmente causan la DMRE, podrán desarrollar medicamentos de precisión capaces de prevenir o tratar la enfermedad. Vimos esto en el pasado cuando BRCA Las pruebas utilizadas para predecir la predisposición genética de una mujer al cáncer de mama condujeron al desarrollo de medicamentos de precisión como Lynparza (olaparib) que ataca directamente BRCA mutaciones en mujeres con cáncer de mama metastásico.
Es completamente concebible que algún día se puedan desarrollar terapias similares que sean capaces de corregir anomalías en el sistema del complemento causadas por mutaciones genéticas errantes.