Una descripción general de los inhibidores de JAK

Los inhibidores de la cinasa de Janus (JAK) son un grupo de medicamentos que inhiben la actividad de una o más de las enzimas cinasas de Janus (JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2). Estas enzimas normalmente promueven la inflamación y están involucradas en algunas enfermedades. Al interferir con las vías de señalización de las enzimas, los inhibidores de JAK se pueden usar para ayudar a tratar el cáncer y las enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoide (AR) y la artritis psoriásica (PsA).

Los inhibidores de JAK vienen en pastillas y en forma tópica.

Medicamentos inhibidores de JAK actualmente disponibles en los Estados Unidos:

El exceso de inflamación puede ser un problema en condiciones como la AR, el cáncer y las condiciones inmunomediadas.

Las citocinas son proteínas inflamatorias que se adhieren a los receptores de las células inmunitarias. Esto indica a las enzimas JAK que agreguen fosfato químico a sus receptores, lo que atrae a las proteínas transductoras de señales y activadoras de la transcripción (STAT). Las proteínas STAT aumentan aún más la inflamación.

La hiperactividad de este proceso puede hacerlo susceptible a enfermedades autoinmunes, condiciones en las que su sistema inmunitario ataca los tejidos sanos y normales de su cuerpo.

Xeljanz (tofacitinib)

Xeljanz fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 2012 y es uno de los medicamentos más recetados de su clase.

Las advertencias más recientes de la FDA sobre Xeljanz indican que existe una mayor tasa de mortalidad por todas las causas, incluida la muerte cardiovascular súbita con Xeljanz en comparación con los inhibidores de TNF. Además. hay tasas más altas de linfomas y cánceres de pulmón; MACE (muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular); y trombosis (embolismo pulmonar, trombosis venosa y arterial).

Usos

Xeljanz está aprobado para el tratamiento de:

• Artritis reumatoide (después de que otros tratamientos biológicos hayan fallado)
• Artritis psoriásica
• Colitis ulcerosa
• espondilosis anquilosante
• Artritis reumatoide juvenil idiopática

Si bien actualmente no está aprobado para otros usos, varios estudios han sugerido que Xeljanz puede ser efectivo para tratar:

El medicamento a veces se usa fuera de etiqueta para tratar estas y otras afecciones.

Formulaciones y dosificación

El medicamento está disponible en una pastilla de 5 miligramos (mg) y una pastilla de liberación prolongada de 11 mg.

La investigación en curso

La investigación sobre el efecto de Xeljanz en la psoriasis ha arrojado resultados positivos.

Un análisis de 2019 en el Revista británica de dermatología datos agrupados de un estudio de fase 2, cuatro estudios de fase 3 y un estudio de extensión a largo plazo compuesto por pacientes con psoriasis que usaban tofacitinib. Los investigadores encontraron que aquellos que usaban tofacitinib experimentaron una reducción de los síntomas, incluidas las placas en la piel, lo que condujo a una mejor calidad de vida.

El fármaco fue bien tolerado y la seguridad y los efectos secundarios fueron similares a los de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD). Además, los participantes que tomaron 10 mg al día mostraron una mejoría mayor que los que tomaron 5 mg al día.

La eficacia del fármaco fue comparable al metotrexato o al Enbrel biológico (etanercept) en una dosis de 50 por semana. La dosis más alta fue comparable a una dosis de Enbrel de 100 mg por semana.

Los autores concluyeron que Xeljanz tiene un perfil de riesgo-beneficio similar a otros tratamientos sistémicos y es una mejor opción para las personas que prefieren la terapia oral a los productos biológicos inyectables.

Olumiant (baricitinib)

La FDA aprobó Olumiant en 2018. Lleva una advertencia de recuadro negro de la FDA para problemas cardiovasculares, malignidad y trombosis.

Usos

Olumiant está aprobado para adultos con artritis reumatoide activa de moderada a grave que previamente no respondieron adecuadamente a las terapias con metotrexato o inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF).

Un estudio de 2020 sugirió que la combinación de baricitinib con antivirales de acción directa podría reducir la infectividad, la replicación viral y la inflamación asociada con COVID-19. Si bien no está aprobado, se emitió en Europa para el tratamiento de COVID-19.

Baricitinib también se ha estudiado como tratamiento de la psoriasis. Un estudio de 2016 informó una mejora significativa en los síntomas, pero se necesita más investigación. El uso para la psoriasis se considera fuera de etiqueta.

Formulaciones y dosificación

Olumiant está disponible en comprimidos de 2 mg que se toman una vez al día. La FDA no aprobó la dosis de 4 mg, citando reacciones adversas graves. Los estudios habían demostrado que las infecciones de las vías respiratorias superiores y los niveles altos de colesterol eran raros, pero más frecuentes con baricitinib en dosis más altas.

La investigación en curso

Según un informe de 2019 publicado en Investigación sobre la artritis y el cuidado, La monoterapia de Olumiant de 4 mg por día proporciona un control eficaz de la enfermedad en personas con artritis reumatoide.

Los pacientes del estudio que no respondieron bien al baricitinib solo mostraron un mejor control de la enfermedad cuando se les agregó metotrexato.

Jakafi (ruxolitinib)

Jakafi fue aprobado por la FDA en 2011. Está diseñado para inhibir JAK1 y JAK2.

Usos

Jakifi está aprobado para tratar:

• Mielofibrosis de riesgo intermedio o alto, incluida la mielofibrosis primaria, la mielofibrosis pospolicitemia vera y la mielofibrosis postrombrocitemia esencial
• Policitemia vera en adultos que no respondieron o tienen intolerancia a la hidroxiuremia
• Injerto contra huésped agudo en adultos y niños mayores de 12 años que no respondieron al tratamiento con esteroides
• Enfermedad de injerto contra huésped

El ruxolitinib se puede usar fuera de lo indicado para varias otras indicaciones, como la alopecia y la psoriasis en placas, y se está investigando para otras afecciones, incluidos ciertos tipos de cáncer.

Formulaciones y dosificación

Este medicamento está disponible en forma de tabletas en dosis que van desde 5 mg hasta 25 mg. Se deben controlar los recuentos de plaquetas antes de comenzar a tomar Jakafi y mientras se toma debido al riesgo de trombocitopenia, anemia (glóbulos rojos bajos) y neutropenia.

La investigación en curso

Actualmente se están realizando ensayos clínicos de ruxolitinib para tratar la psoriasis en placas, la alopecia areata, el cáncer de páncreas y dos tipos de linfoma.

Rinvoq (upadacitinib)

Rinvoq fue aprobado inicialmente por la FDA en 2019.

Usos

Rinvoq está aprobado para el tratamiento de adultos con artritis reumatoide activa de moderada a severa que no respondieron bien o no pudieron tolerar el metotrexato. También está aprobado para el tratamiento de la colitis ulcerosa, la dermatitis atópica, y artritis psoriásica.

Se están realizando estudios de Rinvoq como tratamiento para:

• enfermedad de Crohn
• Espondiloartritis anquilosante
• Soriasis
• Enfermedad inflamatoria intestinal

Estos usos no han sido aprobados por la FDA y, por lo tanto, se consideran fuera de etiqueta.

Formulaciones y dosificación

Este medicamento está disponible en forma de tabletas de 15 mg para tomar una vez al día.

La investigación en curso

En general, los resultados han sido positivos para Rinvoq como tratamiento para los usos no aprobados enumerados anteriormente.

La investigación publicada a fines de 2019 informó que upadacitinib fue efectivo y bien tolerado en personas con espondilitis anquilosante activa que no toleraron ni respondieron bien a los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Los autores recomendaron una mayor investigación del fármaco para los tipos de esponiloartritis axial.

Cibinqo (abrocitinib)

Cibinqo es un medicamento más nuevo en este grupo, ya que recibió la aprobación de la FDA en 2022.

Usos

Cibinqo (abrocitinib) está aprobado para el tratamiento de la dermatitis atópica refractaria de moderada a grave en adultos cuya enfermedad no está bien controlada con otros medicamentos sistémicos, incluidos los biológicos.

Formulaciones y dosificación

Este medicamento está disponible en tabletas de 50 mg, 100 mg y 200 mg para administración oral.

Crema de opzelura (ruxolitinb)

La crema de ruxolitinib fue aprobada por la FDA en 2022, mientras que el ruxolitinib oral fue aprobado por la FDA en 2011.

Usos

Opzelura está aprobado para el tratamiento del vitíligo no segmentario en pacientes adultos y pediátricos a partir de los 12 años de edad. También está aprobado para tratar la dermatitis atópica de leve a moderada.

Formulaciones y dosificación

Opzelura está disponible como una crema al 1,5 % que se aplica dos veces al día. La dosis máxima es de 60 g por semana o 100 g cada 2 semanas.

¿Qué hay en la tubería?

Actualmente se están desarrollando y probando medicamentos en proceso, pero no están aprobados por la FDA para ningún uso. Cada uno de estos medicamentos debe pasar por tres fases de ensayos clínicos antes de que pueda ser presentado ante la FDA para su aprobación.

Varios inhibidores de JAK se están abriendo camino en la tubería y se someten a ensayos clínicos que tienen como objetivo determinar su seguridad y eficacia en el tratamiento de una variedad de condiciones autoinmunes.

Filgotinib (GLPG0634)

Filgotinib es un inhibidor de JAK1 altamente selectivo que se está probando como tratamiento para:

• Artritis reumatoide
• Artritis psoriásica
• Enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
• enfermedad del VIH

«Altamente selectivo» significa que se dirige solo a ciertas enzimas JAK en lugar de a un gran grupo de ellas. Los investigadores plantean la hipótesis de que esto podría significar menos efectos secundarios.

Estado

Los ensayos de fase 3 han concluido. A fines de 2019, el fabricante presentó una nueva solicitud de medicamento (NDA) junto con una solicitud de revisión prioritaria, lo que a veces acelera el proceso de aprobación.

En agosto de 2020, la FDA rechazó el medicamento por toxicidad. Fue aprobado para uso médico tanto en la Unión Europea como en Japón en septiembre de 2020.

Aspectos destacados de investigación

Aquí hay una muestra de conclusiones de la investigación sobre filgotinib hasta el momento.

Uso para AR:

• Dos ensayos de fase 2b para la AR han demostrado que este fármaco es eficaz tanto en combinación con metotrexato y como monoterapia.
• Los ensayos de fase 3 han demostrado que filgotinib es eficaz para las personas con AR activa que no respondieron o no pudieron tolerar los DMARD biológicos y para aquellos que nunca han tomado metotrexato.
• Un ensayo de fase 3 de un año encontró resultados consistentes durante toda la duración del estudio.
• Un análisis que comparó filgotinib en diferentes dosis y en combinación con diferentes medicamentos para la AR encontró que una dosis diaria de 100 mg o 200 mg más metotrexato fue el régimen de tratamiento más eficaz para la AR. Los autores no informan ningún riesgo significativo de efectos secundarios graves.

Uso para otras enfermedades:

• Para artritis psoriásicaun ensayo de fase 2 de 2020 demostró que filgotinib mejoró significativamente la calidad de vida relacionada con la salud en 131 participantes.
• Para enfermedad de Crohnun estudio de fase 2 de 2017 mostró que filgotinib condujo a la remisión de los síntomas significativamente más que el placebo en personas con enfermedad activa.
• Según un estudio diferente de 2020, filgotinib parece realizar cambios beneficiosos que pueden reducir la activación del sistema inmunitario en enfermedad del VIH.

Peficitinib (ASP015K)

Peficitinib inhibe dos enzimas específicas, JAK 1 y JAK 3, y actualmente se está investigando para el tratamiento de la artritis reumatoide.

Estado

Los ensayos de fase 3 han concluido y el fabricante ha presentado una nueva solicitud de medicamento a la FDA. Este medicamento está aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide en Japón bajo la marca Smyraf.

Aspectos destacados de investigación

• Se ha demostrado que el fármaco mejora los resultados de la AR en dos estudios de fase 2b.
• Dos ensayos de fase 3 han demostrado que peficitinib puede mejorar los resultados en personas con AR que no respondieron bien a otros medicamentos y tienen una enfermedad activa de moderada a grave.
• Los estudios sugieren que peficitinib es superior al placebo para reducir los síntomas y suprimir el daño articular.
• Fue bien tolerado y tuvo resultados positivos que se mantuvieron constantes durante todo el estudio de un año.

Itacitinib (INCB039110)

Itacitinib está bajo investigación como tratamiento para:

• Soriasis en placas
• Enfermedad crónica de injerto contra huésped

También se ha sugerido como una posible terapia para la COVID-19 debido a los efectos específicos que tiene sobre el sistema inmunitario.

Estado

Actualmente se están realizando ensayos de fase 2 para probar la eficacia y seguridad de Itacitinib para tratar la psoriasis en placas. El fármaco pasó a la fase 3 para la enfermedad crónica de injerto contra huésped a pesar de fallar en los ensayos para la forma aguda de la afección.

A mediados de 2020, aún no había comenzado la investigación para COVID-19.

Investigación destacada

Un estudio de fase 2 publicado en 2016 demostró una mejora significativa en una evaluación de los síntomas de la psoriasis en placas.

Abrocitinib (PF-04965842)

Abrocitinib es un inhibidor oral selectivo de JAK1 que actualmente se está investigando para el tratamiento de:

• Soriasis en placas
• Dermatitis atópica, de moderada a grave, en adultos y adolescentes
• vitíligo
• Alopecia Areata
• Enfermedades autoinmunes con participación de JAK1

Estado

En junio de 2020, comenzaron los ensayos clínicos de fase 2, fase 2b y fase 3 para abrocitinib como tratamiento para la dermatitis atópica. Ha sido aprobado para el tratamiento de la dermatitis atópica. Otros usos potenciales se encuentran en etapas anteriores de estudio.

Aspectos destacados de investigación

• Abrocitinib completó al menos un estudio de fase 2 que demostró que mejoró los síntomas y fue bien tolerado.
• La investigación de un estudio de la Asociación Británica de Dermatólogos de 2017 encontró que abrocitinib fue bien tolerado y eficaz para mejorar los síntomas de la psoriasis en placas de moderada a grave.
• Un estudio de 2018 sugirió que el fármaco podría ser beneficioso en las enfermedades inflamatorias en general. Otro artículo de ese año cita evidencia de estudios en animales que sugieren que abrocitinib se estudie para enfermedades autoinmunes.

SHR0302

Se cree que SHR0302 es un inhibidor altamente selectivo de JAK1, JAK2 y JAK3. Se está investigando como un posible tratamiento para:

• Artritis reumatoide
• Espondiloartritis anquilosante
• Lupus
• enfermedad de Crohn
• Colitis ulcerosa
• Alopecia areata
• Dermatitis atópica
• Neoplasias mioproliferativas (un tipo de cáncer de la sangre)
• Fibrosis hepática (una enfermedad del hígado)

Estado

Este medicamento no está aprobado para ningún uso. En mayo de 2020, investigadores de EE. UU. y China lanzaron ensayos clínicos de fase 2 para la alopecia areata, e investigadores chinos iniciaron un ensayo de fase 1 para insuficiencia hepática. En junio de 2020, comenzaron los ensayos de fase 2 y 3 para la espondilitis anquilosante.

En 2019 comenzaron los ensayos clínicos de fase 2 para la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. El fármaco también ha llegado a los ensayos de fase 2 para la dermatitis atópica. Se espera que los ensayos de fase 3 para la artritis reumatoide concluyan en 2022. La investigación preliminar ha comenzado para el lupus.

Aspectos destacados de investigación

Se ha concluido y publicado poca investigación sobre este fármaco.

• Un estudio de 2019 de China sugirió que SHR0302 puede inhibir el crecimiento de neoplasmas mioproliferativos y reducir la inflamación al alterar la vía de señalización JAK-STAT. Sin embargo, estos efectos fueron más débiles que los de Jakafi.
• Un estudio de 2016 demostró que SHR0302 puede aliviar la fibrosis hepática al enfocarse en la función de las células estrelladas hepáticas.
• Un estudio de 2016 mostró que el medicamento realizó numerosos cambios potencialmente beneficiosos en la función inmunológica en ratas con artritis inducida por medicamentos.

BMS-986165

BMS-986165 actualmente se está estudiando para tratar:

• Psoriasis en placa (moderada a grave)
• enfermedad de Crohn
• Colitis ulcerosa
• Artritis psoriásica
• Lupus
• Enfermedad autoinmune

Estado

A mediados de 2020, este medicamento se encontraba en ensayos de fase 3 para la psoriasis en placas; ensayos de fase 2 para la enfermedad de Crohn, artritis psoriásica, lupus y colitis ulcerosa; y ensayos de fase 1 para enfermedades autoinmunes en general.

Aspectos destacados de investigación

• Los datos de los estudios de fase II muestran que el medicamento fue efectivo para aliviar los síntomas en personas con psoriasis en placas que tomaron 3 mg o menos por día durante un período de 12 semanas.
• Un estudio de 2019 afirma que BMS-986165 es único entre los inhibidores de JAK y puede tener propiedades que lo hacen especialmente efectivo contra enfermedades autoinmunes.

Posibles efectos secundarios

Hay efectos secundarios comunes a todos los inhibidores de JAK, y cada inhibidor de JAK tiene su propia lista de posibles eventos adversos.

Algunos comunes pueden desaparecer una vez que su cuerpo se acostumbre al medicamento. Otros pueden persistir y tener efectos graves.

Común

Los efectos secundarios comunes que pueden desaparecer con el uso incluyen:

• Diarrea
• Dolor de cabeza
• Síntomas de resfriado, como dolor de garganta o secreción nasal o congestión nasal
• Mareo
• Moretones con facilidad
• Aumento de peso
• Hinchazón y gases
• Fatiga

Supresión del sistema inmunológico

Al igual que los medicamentos biológicos y los DMARD tradicionales, los inhibidores de JAK suprimen el sistema inmunitario. Si bien eso es lo que los hace beneficiosos, esto aumenta la vulnerabilidad a infecciones graves, especialmente infecciones de las vías respiratorias superiores y del tracto urinario.

En estudios clínicos, algunas personas han desarrollado tuberculosis (TB), una infección pulmonar bacteriana grave. Las personas que toman inhibidores de JAK también tienen un mayor riesgo de herpes zóster, un sarpullido doloroso causado por la reactivación viral.

Si deja de usar estos medicamentos, su sistema inmunológico debería volver a la normalidad y comenzar a prevenir infecciones nuevamente.

Algunas personas pueden tener un mayor riesgo de cáncer porque los inhibidores de JAK bloquean los procesos inmunitarios responsables de prevenir los tumores.

Otro

Los inhibidores de JAK también pueden causar anemia en algunas personas. Esto se debe a la forma en que afectan las proteínas que el cuerpo necesita para producir glóbulos rojos.

Los inhibidores de JAK también son conocidos por reducir el recuento de glóbulos blancos, una condición llamada linfopenia.

Estos medicamentos pueden afectar los niveles de colesterol. Es posible que su proveedor de atención médica deba recetarle una estatina, como Lipitor (atorvastatina), para regular su colesterol.

Pueden producirse coágulos de sangre, lo que aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.

El daño hepático es una posible reacción adversa del uso del inhibidor de JAK. Y estos medicamentos están contraindicados en pacientes con diverticulitis, ya que pueden provocar una perforación viscosa.

También existe un mayor riesgo de eventos relacionados con el corazón, como ataque cardíaco o accidente cerebrovascular, así como cáncer y muerte con el uso de Xeljanz, Olumiant y Rinvoq. Y existe un mayor riesgo de linfomas y cáncer de pulmón en comparación con los inhibidores de TNF.

Una palabra de MEDSALUD

Si tiene una afección autoinmune y le va bien con productos biológicos o metotrexato, es posible que no necesite un inhibidor de JAK. Sin embargo, si no ha tenido éxito con estos tratamientos, un inhibidor de JAK podría ofrecerle el alivio necesario.

Sin embargo, estos medicamentos son bastante nuevos y los investigadores recién están aprendiendo sobre su seguridad a largo plazo. Puede hablar con su proveedor de atención médica para ver si puede tomarlos junto con otros medicamentos y suplementos (las interacciones son posibles) e informar cualquier efecto secundario preocupante o continuo.