La adrenoleucodistrofia (ALD) es un trastorno degenerativo hereditario en el que la membrana que rodea las células nerviosas, llamada mielina, comienza a romperse. A medida que avanza la enfermedad, la ALD puede causar una variedad de síntomas neurológicos, que incluyen hiperactividad, convulsiones, pérdida de habilidades motoras, problemas del habla y la audición, ceguera y, eventualmente, demencia que no responde. Llamado la atención del mundo a través de la película de 1992. aceite de lorenzoALD a veces también se llama enfermedad del aceite de Lorenzo.
La ALD es un trastorno genético extremadamente raro que afecta a una de cada 20 000 a 50 000 personas en todo el mundo, y en su mayoría a hombres. Se puede diagnosticar definitivamente con una prueba genética capaz de detectar una mutación conocida como ABCD1 en el cromosoma X. La misma prueba se puede utilizar para la detección prenatal, neonatal y previa a la concepción.
Si bien el inicio de los síntomas puede variar desde la primera infancia hasta los últimos años de la edad adulta, los niños más pequeños son los más gravemente afectados y la muerte suele ocurrir entre uno y 10 años después de la primera aparición de los síntomas.
Patrones de herencia
Los síntomas de ALD pueden variar según el sexo y la etapa de la vida cuando aparecen por primera vez. La ALD es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, lo que significa que la mutación genética se encuentra en el cromosoma X, uno de los dos que determinan el sexo de una persona. Las mujeres tienen dos cromosomas X (XX), y los hombres tienen un cromosoma X y uno Y (XY).
En términos generales, los hombres son los más afectados por un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, mientras que las mujeres son generalmente portadoras de la mutación. Hay varias razones para esto:
- Si una pareja tiene un niño, la madre aportará el cromosoma X con la mutación ABCD1, mientras que el padre aportará el cromosoma Y. Dado que la mayoría de las madres tendrán un cromosoma X afectado y un cromosoma X normal, un niño tendrá una probabilidad del 50/50 de heredar ALD.
- Si la pareja tiene una niña, es extremadamente raro que la madre y el padre contribuyan ambos con la mutación ABCD1. En la mayoría de los casos, la niña tendrá un cromosoma X normal. En este caso, la enfermedad puede desarrollarse pero ser mucho más leve ya que el cromosoma X normal dominará sobre el cromosoma X con la mutación recesiva ABCD1.
Causas
Una mutación del gen ABCD1 provoca el agotamiento de una proteína que el cuerpo necesita para descomponer las moléculas de grasa conocidas como ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA). La acumulación resultante de VLCFA parece tener un efecto inflamatorio, destruyendo gradualmente la vaina de mielina de las células que componen la sustancia blanca del cerebro. También afecta directamente la función de las glándulas suprarrenales y los testículos, los cuales producen hormonas.
Todavía no está claro por qué estas células se ven afectadas y no otras, dado que la concentración de VLCFA será la misma en todo el cuerpo. Además, las altas concentraciones de VLCFA en la sangre no necesariamente se corresponden con los síntomas de ALD. De hecho, algunas personas con alta concentración tendrán síntomas más leves, mientras que las mujeres a veces tendrán valores de VLCFA completamente normales en la sangre.
Sin embargo, en términos generales, el 99 por ciento de los hombres con la mutación ABCD1 tendrán concentraciones anormales de VLCFA.
Síntomas
Incluso si un niño hereda la mutación ABCD1, los síntomas que puede experimentar pueden variar drásticamente. Al final, puede haber muchas variaciones diferentes de la mutación (genotipos), cada una de las cuales corresponde a una expresión diferente de la enfermedad (fenotipo).
Si bien los científicos aún no comprenden completamente estas variaciones, han podido describir los fenotipos en función de las características compartidas en hombres y mujeres, específicamente la edad de inicio y el curso típico de la enfermedad.
Fenotipos masculinos de ALD
Alrededor del 35 por ciento de los casos de ALD se desarrollan antes de los 11 años. Si bien los hombres de 21 a 37 años representan un grupo aún mayor (46 por ciento), las manifestaciones de la enfermedad a menudo serán menos graves y, en algunos casos, es posible que nunca progresen más allá de un determinada etapa.
Los cuatro fenotipos masculinos más comunes se pueden describir ampliamente de la siguiente manera:
- ALD cerebral infantil Ocurre entre los 4 y los 8 años de edad y se asocia con una disminución de la función neurológica, incluido el trastorno por déficit de atención, inestabilidad emocional, hiperactividad y comportamientos perturbadores que conducen a convulsiones, espasticidad, incontinencia, pérdida de habilidades motoras, ceguera y eventual. demencia que no responde.
- ALD adolescente ocurre entre los 11 y los 21 años con los mismos síntomas que la ALD cerebral infantil, aunque se desarrolla a un ritmo más lento.
- Adrenomieloneuropatía (AMN) Ocurre entre los 21 y los 37 años y se caracteriza por dolor nervioso progresivo (neuropatía), alteración de la función motora y sensorial y disfunción sexual. Alrededor del 40 por ciento progresará a ALD cerebral.
- ALD adulto es un tipo que tiene todas las características de la ALD cerebral, pero sin los síntomas anteriores de AMN.
Muchos niños con ALD menores de 8 años no experimentarán la forma cerebral de la enfermedad sino que desarrollarán la enfermedad de Addison, un trastorno en el que las glándulas suprarrenales no producen suficientes hormonas para que el cuerpo funcione normalmente. También conocida como insuficiencia suprarrenal, los síntomas tienden a ser inespecíficos e incluyen fatiga, náuseas, oscurecimiento de la piel y mareos al ponerse de pie.
Hay algunas personas con la mutación ABCD1 que no desarrollan ningún síntoma de ALD. Es difícil decir cuántos se dan porque la ALD generalmente solo se diagnostica si aparecen síntomas. Solo si se realiza la evaluación del recién nacido se puede identificar y rastrear a un niño (más información sobre las pruebas a continuación).
Síntomas femeninos de ALD
Los síntomas de ALD en las mujeres tienden a desarrollarse solo en la edad adulta y serán considerablemente más leves que en los hombres. De hecho, la mayoría de las mujeres menores de 30 años no tendrán ningún síntoma. La única excepción es la enfermedad de Addison, que puede aparecer a cualquier edad pero afecta solo a alrededor del 1 por ciento de las mujeres con ALD.
Por lo general, solo después de los 40 años aparecen por primera vez los síntomas característicos, que se clasifican ampliamente según los siguientes fenotipos:
- mielopatía leve afectará al 55 por ciento de las mujeres con ALD, provocando sensaciones anormales ya veces incómodas en las piernas, así como reflejos exagerados.
- Mielopatía moderada a severaque afecta al 15 por ciento de las mujeres, se caracteriza por síntomas masculinos de AMN, aunque más leves.
- ALD cerebral solo afecta a alrededor del 2 por ciento de las mujeres con ALD.
Diagnóstico
La ALD puede ser difícil de detectar debido a que la enfermedad tiene muchas variaciones y, a menudo, se confunde con otros trastornos más comunes, particularmente en las primeras etapas. Esto incluye el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la esclerosis múltiple (EM), otra enfermedad causada por la desmielinización de los nervios.
Si se sospecha ALD, el primer paso sería medir la concentración de VLCFA en una muestra de sangre. Esto se realiza con una prueba conocida como cromatografía de gases-espectrometría de masas, que puede detectar y medir compuestos específicos en función de sus propiedades de absorción de luz. Si los valores de VLCFA son altos, se realizarán pruebas genéticas para confirmar la presencia de la mutación ABDC1.
Si se identifican síntomas cerebrales, se puede ordenar una prueba de imagen conocida como resonancia magnética (IRM). Una resonancia magnética, que utiliza campos magnéticos y ondas de radio para visualizar los órganos, puede medir cambios diminutos en la materia blanca del cerebro. Los cambios, si los hay, se pueden medir mediante un sistema conocido como puntuación de Loes, que califica la gravedad de las anomalías cerebrales en una escala de 0 a 34. Cualquier puntuación superior a 14 se considera grave.
Detección de ALD
Las pruebas genéticas también se pueden usar para detectar la mutación ABCD1 en mujeres embarazadas y recién nacidos. ALD se agregó al Panel de detección uniforme recomendado (RUSP), la lista federal de enfermedades genéticas recomendadas para las pruebas de detección de recién nacidos estatales, en 2016.
El desafío de la detección, por supuesto, es que la presencia de la mutación ABCD1 no puede predecir qué tan graves podrían ser los síntomas, si los hay. Por otro lado, puede ayudar a garantizar que el tratamiento se administre de inmediato cuando se desarrollen los síntomas.
La prueba genética también se puede utilizar para la detección previa a la concepción. En tal caso, si una mujer da positivo para la mutación ABCD1, lo que significa que uno de sus cromosomas X lleva la mutación ABCD1, la pareja tendrá un 50 por ciento de posibilidades de tener un hijo con alguna forma de ALD. Si la madre da positivo, el padre también puede hacerse la prueba, pero es muy poco probable que él también tenga la mutación ABCD1 a menos que tenga ALD y no haya sido diagnosticado.
Tratamiento
La identificación temprana de la mutación ABCD1 es vital para brindar un tratamiento eficaz de ALD. De los tratamientos utilizados actualmente, sólo un trasplante de células madre sanguíneas (también conocido como trasplante de células madre hematopoyéticas) es capaz de detener la pérdida de mielina fundamental para el desarrollo de ALD cerebral.
Mientras tanto, la terapia de reemplazo hormonal se puede usar para tratar la enfermedad de Addison. Por su parte, el aceite de Lorenzo, una intervención dietética, sigue siendo un tratamiento muy controvertido con poca evidencia clínica para respaldar su uso.
Trasplante de células madre
Un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) es un proceso complejo en el que un niño con ALD primero sería expuesto a dosis altas de quimioterapia y posiblemente a radiación para debilitar el sistema inmunitario para que no rechace las células madre donadas. Posteriormente, las células madre de un donante compatible se recolectarían de la médula ósea o de la sangre circulante y se transfundirían al receptor.
A medida que la médula ósea comienza a «adoptar» estas células, comenzará a producir las proteínas capaces de descomponer los VLCFA acumulados, generalmente en meses o incluso semanas.
Si bien se ha demostrado que el HSCT prolonga la vida y previene los aspectos más devastadores de la ALD, la eficacia del tratamiento puede variar. Además, el proceso en sí es tan exigente que algunos niños, despojados de sus defensas inmunitarias, morirán de infección antes de que se puedan lograr los beneficios del tratamiento. Es por esta razón que el HSCT solo se realiza si se desarrollan síntomas de ALD cerebral, es decir, en niños u hombres.
El primer trasplante exitoso tuvo lugar en 1990, y desde entonces ha habido muchos otros. Los niños responden mejor que los adultos y, por lo general, demuestran una mejora notable en sus puntajes Loes (una calificación de la gravedad de las anomalías en el cerebro que se encuentran en la resonancia magnética). Si bien un trasplante no necesariamente mejora todos los síntomas, parece prevenir un mayor deterioro de la función neurológica o psiquiátrica, según una investigación de la Universidad de Minnesota.
Lo único que el HSCT no restaura es la insuficiencia suprarrenal.
Cuando se realiza en hombres, el HSCT parece detener en lugar de revertir los síntomas de ALD. Mientras que la función mental suele estabilizarse, las funciones motoras tienden a deteriorarse a pesar del tratamiento. Además, según un estudio del Hospital Necker-Enfants Malades de París, el riesgo de muerte relacionada con el trasplante es elevado. De los 14 varones adultos incluidos en la investigación, seis fallecieron como consecuencia directa de una infección postrasplante.
Terapia de reemplazamiento de hormonas
Dado que la insuficiencia suprarrenal, también conocida como la enfermedad de Addison, no se puede revertir con un trasplante de células madre, se necesita una terapia de reemplazo hormonal (TRH) para reemplazar las hormonas que no producen las glándulas suprarrenales.
Dependiendo de la gravedad de los síntomas, esto puede implicar:
- Medicamentos corticosteroides orales como prednisona o Cortef (hidrocortisona) tomados de una a tres veces al día
- Florinef oral (acetato de fludrocortisona) tomado una o dos veces al día
Se pueden administrar inyecciones de corticosteroides si no puede tolerar las versiones orales. Los efectos secundarios de la TRH incluyen:
- Náuseas
- dolores de cabeza
- Insomnio
- Cambios de humor
- Cicatrización lenta de heridas
- Moretones con facilidad
- Debilidad muscular
- Cambios menstruales
- espasmos
- Hipertensión
- Osteoporosis
- Glaucoma
aceite de lorenzo
El aceite de Lorenzo fue un tratamiento desarrollado por Augusto y Michaela Odone en 1985 como último esfuerzo para curar a su hijo, Lorenzo, que ya había experimentado síntomas cerebrales graves de ALD. Inicialmente se creía que el tratamiento, compuesto por aceite de colza y aceite de oliva, detenía, e incluso revertía, el curso de la enfermedad.
Si bien el aceite de Lorenzo puede, de hecho, normalizar las concentraciones de VLCFA en la sangre, no se ha demostrado que su uso disminuya el deterioro neurológico ni mejore la función suprarrenal. Esto sugiere que VLCFA juega un papel menor en la progresión de la enfermedad una vez que se ha establecido.
Además, no hay evidencia de que el aceite de Lorenzo pueda prevenir o retrasar el desarrollo de ALD en personas con la mutación ABCD1 que no tienen síntomas, lo que destaca aún más cuánto necesitamos aprender sobre la enfermedad.