Algunos investigadores creen que la hipótesis de la cascada amiloide explica mejor la causa de la enfermedad de Alzheimer.

Si bien aún quedan muchas preguntas sin respuesta, la hipótesis de la cascada amiloide propone que la acumulación excesiva de un péptido llamado beta amiloide es el evento clave en la enfermedad de Alzheimer: esta acumulación desencadena una serie de eventos que resultan en la muerte de las células cerebrales y, finalmente, enfermedad de alzhéimer

¿Qué es el amiloide-beta?

El amiloide-beta, también llamado beta-amiloide, se forma a partir de una proteína grande llamada proteína precursora de amiloide (APP). Los investigadores aún no conocen exactamente la función de APP, pero puede afectar la actividad de las células cerebrales.

Unas enzimas especiales (llamadas secretasas) cortan esta proteína en sitios específicos y uno de los productos de esta «escisión» es el péptido beta-amiloide.

Destrucción de sinapsis

De hecho, una investigación publicada en la revista Ciencia en 2013, se descubrió que la beta amiloide comienza a destruir las sinapsis antes de que se acumule en placas que conducen a la muerte de las células nerviosas.

Usando ratones genéticamente modificados, los investigadores identificaron una nueva proteína, llamada PirB en ratones y LilrB2 en humanos, que atrae grupos de beta amiloide y desencadena una cascada de actividades bioquímicas que resultan en la destrucción de las sinapsis.

Los ratones sin PirB eran resistentes al deterioro de la memoria y la pérdida de sinapsis asociada con la enfermedad de Alzheimer.

Actina y Cofilina

Además, la investigación identificó otra enzima, la cofilina, y su interacción con la proteína actina puede ser la clave para comprender el deterioro de la memoria en la enfermedad de Alzheimer.

La actina es una proteína básica esencial para mantener la estructura sináptica. Cofilin descompone la actina.

Cuando la beta-amiloide se une a PirB, la actividad de la cofilina se acelera, lo que provoca la destrucción de la actina y el deterioro de las sinapsis, lo que lleva a la pérdida de la memoria.

Objetivos de fármacos

La hipótesis de la beta amiloide ha sido fundamental en el desarrollo de fármacos para prevenir y tratar la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, hasta la fecha, las compañías farmacéuticas no han tenido mucho éxito con él.

solanezumab

En 2016, Eli Lilly interrumpió los ensayos de su medicamento contra el Alzheimer, solanezumab, después de que los pacientes que lo tomaban no mostraran signos de mejoría en comparación con los que tomaban un placebo.

El fármaco, diseñado para reducir la acumulación de placas amiloides en el cerebro, se estudió en 2129 pacientes diagnosticados con demencia leve debido al Alzheimer que participaron en el ensayo multinacional EXPEDITION3.

Si bien la investigación sugiere que solanezumab fue eficaz para descomponer las placas de beta amiloide, el medicamento no tuvo un impacto en el funcionamiento cognitivo.

Verubecestat

En 2017, Merck cesó los ensayos de su fármaco para el Alzheimer, verubecestat, un inhibidor de la enzima 1 (BACE) que escinde la proteína precursora de beta-amiloide.

En un estudio de 1958 pacientes con un diagnóstico clínico de enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, se encontró que el fármaco reduce los niveles de beta-amiloide en el líquido cefalorraquídeo, pero no afecta la memoria ni la función cognitiva.

El ensayo se detuvo antes de tiempo debido a la falta de eficacia y los eventos adversos, que incluyeron sarpullido, caídas y lesiones, trastornos del sueño, ideación suicida, pérdida de peso y cambio de color del cabello.

Teorías alternativas

Si bien hay varias líneas de evidencia que respaldan la hipótesis de la cascada amiloide, también hay una serie de desafíos. Por un lado, la beta-amiloide que se acumula en las placas se produce tanto en el envejecimiento normal como en la enfermedad de Alzheimer.

Por otro lado, los depósitos de otra proteína llamada tau forman ovillos que se correlacionan mejor con los problemas cognitivos en la enfermedad de Alzheimer que las placas.

Finalmente, existen otras teorías alternativas, como la hipótesis de la cascada mitocondrial, que se han propuesto como explicaciones de las causas de la enfermedad de Alzheimer.

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