A pesar de más de 35 años de investigación, los científicos aún tienen que encontrar una cura para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH): el virus que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

La terapia antirretroviral (TAR) ha sido un gran avance que ayuda a suprimir el virus, pero no es una cura. Y aunque ha habido algunos casos muy publicitados en los que se dijo que el VIH se había curado, incluido el de Timothy Brown, también conocido como el Paciente de Berlín, todavía tiene que haber un enfoque que pueda erradicar el VIH de manera consistente y segura de forma individual. , mucho menos a escala global. Aun así, se están haciendo progresos.

Desafíos

Hay varias razones por las que encontrar una cura para el VIH/SIDA ha sido un largo camino de desafío tras desafío. El VIH es un virus tan complejo, multifacético y cambiante que hace que sea difícil mantenerse al día.

Algunos de los desafíos generales actuales que enfrenta la investigación del VIH incluyen:

  • Llegar a las poblaciones con mayor riesgo de infección y transmisión del VIH
  • Garantizar que la investigación se lleve a cabo con el consentimiento plenamente informado de los participantes, lo que significa que entienden completamente tanto los riesgos como los beneficios del ensayo.
  • Desarrollar candidatas a vacunas contra el VIH seguras y eficaces para probar a través de ensayos clínicos con primates humanos y no humanos.
  • Obtener una mejor comprensión de los mecanismos de respuesta inmune en humanos
  • Tener en cuenta las comorbilidades del VIH en la investigación, para que cualquier cura potencial beneficie a la mayor cantidad de personas posible.
  • Mayor enfoque en el estudio de la remisión observada en pacientes raros que han interrumpido su tratamiento
  • Definición exacta de lo que significa una «cura» para el VIH
  • Disminuir el estigma que aún rodea al VIH, con el objetivo de minimizar su impacto en la participación en la investigación del VIH.
  • Obtener una mejor comprensión de cómo tratar eficazmente las coinfecciones por el VIH y manejar los fracasos del tratamiento

Reducción de transmisión

Si bien no es una «cura», en sí misma, la estrategia de «tratamiento como prevención» (TasP), que implica tomar medicamentos para el VIH a diario, ha sido muy eficaz para reducir la transmisión entre quienes ya son seropositivos.

Además, en 2020, se anunció que la esperanza de vida de las personas con VIH en los Estados Unidos era la misma que la de quienes nunca se habían infectado con el virus, aunque disfrutaban de muchos menos años de buena salud.

Idealmente, el siguiente paso será el desarrollo de una vacuna contra el VIH segura y eficaz, pero actualmente existen algunos desafíos que impiden el progreso de la investigación.

Variabilidad genética

Uno de los obstáculos más importantes para crear una vacuna contra el VIH ampliamente eficaz es la diversidad genética y la variabilidad del propio virus.

El desafío del ciclo de replicación

En lugar de poder concentrarse en una sola cepa de VIH, los investigadores deben tener en cuenta el hecho de que se replica tan rápido, lo que puede causar mutaciones y nuevas cepas. El ciclo de replicación del VIH dura un poco más de 24 horas.

Y si bien el proceso de replicación es rápido, no es el más preciso: produce muchas copias mutadas cada vez, que luego se combinan para formar nuevas cepas a medida que el virus se transmite entre diferentes personas.

Por ejemplo, en el VIH-1 (una sola cepa de VIH), hay 13 subtipos distintos y subtipos que están vinculados geográficamente, con una variación del 15 % al 20 % dentro de los subtipos y variaciones de hasta el 35 % entre subtipos.

Esto no solo es un desafío para crear una vacuna, sino también porque algunas de las cepas mutadas son resistentes al ART, lo que significa que algunas personas tienen mutaciones más agresivas del virus.

Reservorios latentes

Además de las cepas de VIH en constante evolución y mutación, otro desafío en el desarrollo de una vacuna es algo llamado reservorios latentes. Estos se establecen durante la etapa más temprana de la infección por VIH y pueden «ocultar» de manera efectiva el virus de la detección inmunológica, así como los efectos del TAR.

Esto significa que si alguna vez se detiene el tratamiento, una célula con infección latente puede reactivarse, lo que hace que la célula comience a producir VIH nuevamente.

Si bien el TAR puede suprimir los niveles de VIH, no puede eliminar los reservorios de VIH latentes, lo que significa que el TAR no puede curar la infección por VIH.

Agotamiento Inmune

También existe el desafío del agotamiento inmunológico que viene con una infección por VIH a largo plazo. Esta es la pérdida gradual de la capacidad del sistema inmunitario para reconocer el virus y lanzar una respuesta adecuada.

Cualquier tipo de vacuna contra el VIH, cura para el SIDA u otro tratamiento debe crearse teniendo en cuenta el agotamiento inmunitario, encontrando formas de abordar y compensar la capacidad decreciente del sistema inmunitario de una persona con el tiempo.

Progreso temprano

Si bien el progreso hacia la cura del VIH ha sido lento, todavía ha habido destellos de esperanza en el camino, lo que indica que los científicos pueden estar cada vez más cerca de un tratamiento ampliamente efectivo.

El paciente de Berlín

Quizás el caso más conocido hasta el momento ha sido el de Timothy Brown, también conocido como «el paciente de Berlín», a quien se considera la primera persona «funcionalmente curada» del VIH.

A pesar de su apodo, Brown nació en los Estados Unidos pero fue diagnosticado con VIH en 1995 mientras estudiaba en Alemania. Diez años después, le diagnosticaron leucemia mieloide aguda (LMA) y requirió un trasplante de células madre para tener alguna posibilidad de sobrevivir al cáncer.

Cuando los médicos descubrieron que Brown coincidía con 267 donantes (muchas personas no encuentran una sola compatibilidad), decidieron utilizar uno que tuviera una mutación llamada CCR5-delta 32, que se creía que podía inducir la inmunidad al VIH.

Tres meses después de su trasplante de febrero de 2007, ya no se detectó el VIH en la sangre de Brown. Y aunque siguió teniendo complicaciones con la leucemia y requirió trasplantes adicionales de células madre, la infección por el VIH de Brown no volvió. Ese siguió siendo el caso hasta su muerte en 2020 de leucemia

Los médicos del Brigham and Women’s Hospital de Boston intentaron utilizar una técnica de trasplante de células madre similar en dos pacientes entre 2008 y 2012, aunque sin utilizar donantes con la mutación delta 32. Aunque los pacientes inicialmente experimentaron 10 y 13 meses de niveles indetectables de VIH, posteriormente ambos experimentaron un rebote viral.

El paciente de Londres

Se publicó un estudio de 2019 que brinda detalles sobre una segunda persona, Adam Castillejo, esta vez conocido como «el paciente de Londres», que también parece haberse curado funcionalmente del VIH.

Su situación era similar a la de Brown en el sentido de que tenía cáncer, recibió quimioterapia para acabar con su sistema inmunitario y luego se sometió a un trasplante de células madre utilizando células de donantes con una mutación genética que conduce a la inmunidad contra el VIH.

Hasta el momento, hay evidencia clínica de que Castillejo ha estado en remisión del VIH-1 durante 30 meses sin virus detectable capaz de replicarse, aunque no está claro si continuará.

Y aunque el uso de un trasplante de células madre para producir inmunidad al VIH puede haber sido exitoso para Brown y Castillejo, no es algo que se usará en su forma actual en la práctica clínica habitual en el corto plazo.

Este proceso de varios pasos no solo es costoso, sino que también implica demasiados riesgos y daños potenciales para el paciente.

Debido a que tanto Brown como Castillejo tenían cáncer y necesitaban un trasplante de células madre de todos modos, tenía sentido encontrar un donante con la mutación delta 32. Sin embargo, no es una opción viable para alguien sin cáncer someterse a este tratamiento específico.

A pesar de las limitaciones prácticas del tratamiento, estos casos ofrecieron a los científicos conocimientos que han hecho avanzar la investigación de la cura del VIH de manera significativa.

Terapia génica basada en células madre

Un tipo de tratamiento que muestra un potencial inicial es la terapia génica basada en células madre, un enfoque basado en gran medida en el caso de Brown.

Su objetivo es reconstituir el sistema inmunitario de una persona con VIH mediante el trasplante de células madre hematopoyéticas modificadas genéticamente con genes anti-VIH, que no solo pueden autorrenovarse, sino que también pueden multiplicarse y diferenciarse en células inmunitarias maduras.

Ha habido cierto éxito en las primeras investigaciones de terapia génica basadas en células madre.

Un estudio de 2018 que involucró a monos macacos de cola de cerdo infectados con VIH encontró que un trasplante de células madre editadas genéticamente pudo reducir significativamente el tamaño de sus «reservorios virales» inactivos que podrían reactivarse para producir copias adicionales del virus.

Desde entonces, se han logrado avances adicionales con los primates. Según un estudio de 2021, los investigadores determinaron una fórmula que predeciría la dosis ideal de células madre necesarias para curar el VIH.

Todavía trabajo por hacer

Aunque el enfoque se ha mostrado prometedor en primates, de ninguna manera es replicable a escala global.

Ahora el objetivo es replicar los efectos de Brown y Los trasplantes de células madre de Castillejo en otros humanos, pero sin la toxicidad de tener que someterse primero a quimioterapia.

Anticuerpos ampliamente neutralizantes

Algunos de los modelos de vacunas más prometedores hasta la fecha involucran anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAbs), un tipo raro de anticuerpo que puede atacar la mayoría de las variantes del VIH.

Los BNAbs se descubrieron por primera vez en varios controladores de élite del VIH: personas que parecen tener la capacidad de suprimir la replicación viral sin TAR y no muestran evidencia de progresión de la enfermedad. Algunos de estos anticuerpos especializados, como el VRC01, pueden neutralizar más del 95 % de las variantes del VIH.

Actualmente, los investigadores de vacunas están intentando estimular la producción de bNAbs.

Un estudio de 2019 con monos se muestra prometedor. Después de recibir una sola inyección de una vacuna contra el VIH, seis de los 12 monos del ensayo desarrollaron anticuerpos que retrasaron significativamente la infección y, en dos casos, incluso la previnieron.

bNAbs se muestra prometedor

Este enfoque aún se encuentra en las primeras etapas de los ensayos en humanos, aunque en marzo de 2020 se anunció que, por primera vez, los científicos pudieron diseñar una vacuna que inducía a las células humanas a generar bNAb.

Este es un desarrollo notable, luego de años de estudios anteriores que, hasta este momento, se han visto obstaculizados por la falta de una respuesta sólida o específica de bNAb.

Inversión de latencia

Hasta que los científicos puedan “limpiar” los reservorios latentes de VIH, es poco probable que alguna vacuna o enfoque terapéutico logre erradicar por completo el virus.

Algunos agentes, incluidos los inhibidores de HDAC utilizados en la terapia del cáncer, se han mostrado prometedores, pero aún no han podido lograr altos niveles de eliminación sin riesgo de toxicidad. Además de esto, los científicos siguen sin estar seguros de cuán extensos son en realidad estos reservorios.

Aun así, se espera que la combinación de un agente reversor de la latencia con una vacuna (u otros agentes esterilizantes) pueda tener éxito con una estrategia experimental curativa conocida como «kick-and-kill» (también conocido como «shock-and-kill»). que actualmente está bajo investigación.

Estrategia de patear y matar

Es un proceso de dos pasos:

  1. En primer lugar, se utilizan fármacos llamados agentes reversores de la latencia para reactivar el VIH latente que se esconde en las células inmunitarias (la parte del «golpe» o «choque»).
  2. Luego, una vez que las células inmunitarias se reactivan, el sistema inmunitario del cuerpo, o los medicamentos contra el VIH, pueden atacar y matar las células reactivadas.

Desafortunadamente, los agentes que revierten la latencia por sí solos no son capaces de reducir el tamaño de los reservorios virales.

Otra estrategia de reversión de la latencia puede incluir inhibidores de PD-1 como Keytruda (pembrolizumab) que se han mostrado prometedores para eliminar los reservorios virales y al mismo tiempo revertir potencialmente el agotamiento inmunológico.

PD-1 actúa como un punto de control inmunitario y se expresa preferentemente en la superficie de las células persistentemente infectadas. Pero en este punto, aún no está claro si PD-1 juega un papel funcional en la latencia del VIH y la persistencia del reservorio.

Una palabra de MEDSALUD

Si bien se están logrando avances para lograr una cura para el VIH, es demasiado pronto para decir cuándo podría ocurrir un gran avance.

Afortunadamente, los científicos han logrado grandes avances en la prevención del VIH, particularmente a través de la profilaxis previa a la exposición (o PrEP). La idea detrás de PrEP es brindar a las personas con alto riesgo de contraer el VIH, pero que no están infectadas, la oportunidad de evitar que eso suceda tomando una píldora una vez al día. Cuando se usa de manera correcta y sistemática, la PrEP reduce el riesgo de contraer el VIH a través de las relaciones sexuales en aproximadamente un 99 % y el de inyectarse drogas en un 74 %.

Pero hasta que se encuentre una cura, el mejor resultado para las personas con VIH es la terapia antirretroviral, que puede reducir el riesgo de enfermedades asociadas con el VIH y mantener la expectativa de vida, para quienes viven en los Estados Unidos, a una duración similar a la de quienes no lo tienen. tener VIH.

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