Los científicos que estudian la genética del lupus eritematoso sistémico (LES) han aprendido mucho sobre esta enfermedad, quién la contrae y por qué. Aún así, queda mucho por aprender. Entre las preguntas que los investigadores están tratando de responder están:
- ¿Cuánto corre el lupus en las familias?
- ¿Por qué ciertos grupos étnicos, incluidas las personas negras, asiáticas, latinas, nativas americanas, hawaianas e isleñas del Pacífico, tienen de dos a tres veces más probabilidades que las personas blancas de desarrollar la afección?
- ¿Puede la genética predecir quién es susceptible al lupus y, de ser así, prevenirlo?
¿Qué es el lupus?
El lupus es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunitario ataca los órganos sanos del cuerpo como si fueran un agente infeccioso (p. ej., un virus o una bacteria). Los síntomas pueden incluir inflamación, dolor en las articulaciones, fatiga severa y una erupción en forma de mariposa en la nariz y las mejillas. El LES no es el único tipo de lupus, pero generalmente es lo que se quiere decir cuando las personas se refieren al lupus.
Es probable que las respuestas a estas preguntas sean complicadas e involucren muchos elementos, incluidos no solo sus genes sino también hormonas (especialmente estrógeno) y factores ambientales. Si bien se cree que todas estas cosas están involucradas en el desarrollo del lupus, los expertos aún no entienden sus relaciones o exactamente qué papel desempeña cada una.
Genes involucrados en el lupus
Varios otros genes que funcionan con los genes MHC y la respuesta inmunitaria también están implicados en el lupus. Dan instrucciones a las células para que produzcan proteínas que se ocupan de:
- Envío de señales al sistema inmunológico.
- Identificar y adherirse a los agentes infecciosos
- Deterioro de la función de los receptores celulares en el sistema inmunitario
- Función y desarrollo de las células B y T (glóbulos blancos que son importantes para la inmunidad) y ciertos anticuerpos
- Secreción de células inflamatorias llamadas citoquinas.
- Producción de ciertos autoanticuerpos, incluidos dos llamados anti-Ro y anti-La
- Mayor activación del sistema inmunológico.
Algunas de las proteínas asociadas con estos genes están implicadas en numerosas afecciones autoinmunes e inflamatorias y pueden analizarse como indicadores de estas enfermedades, entre ellas:
Cada una de las células, receptores y sustancias afectadas por estas anomalías genéticas tiene un efecto dominó en su sistema inmunológico que contribuye a la autoinmunidad del lupus. Debido a que algunos de estos factores también están involucrados en otras enfermedades autoinmunes, ayuda a explicar por qué muchas personas tienen más de una.
Lupus monogénico
Se cree que la mayoría de los casos de lupus son causados por cambios en múltiples genes (llamados poligénicos), pero algunos están asociados con mutaciones únicas, lo que se denomina monogénicos. Si bien un número significativo de genes puede causar LES, la mutación de un solo gen más común se denomina deficiencia del complemento.
Un grupo de proteínas llamadas proteínas del complemento tienen un importante trabajo de limpieza después de que su sistema inmunológico lanza un ataque. La deficiencia significa que esta limpieza no se realiza correctamente, lo que deja redes de moléculas que pueden dañar los tejidos. Las proteínas del complemento también pueden ayudar en la producción de citocinas.
Otra causa monogénica es una mutación en un gen llamado PRKCD (proteína quinasa c-δ). La deficiencia causada por esta mutación da como resultado cantidades excesivas de células T y hace que las células B envíen señales inadecuadas al sistema inmunitario.
Se cree que algunas otras mutaciones conocidas causan lupus monogénico. No importa la causa, el resultado final es una actividad autoinmune contra los órganos. Se cree que el lupus monogénico es raro y, a menudo, se caracteriza por:
- Comienzo temprano, generalmente antes de los 5 años
- Mayor gravedad de la enfermedad
- Daño en el riñón
- Compromiso del sistema nervioso central
Epigenética
Si bien las mutaciones genéticas parecen desempeñar un papel importante en el desarrollo del LES, los investigadores creen que no cuentan toda la historia. En parte, esa creencia se basa en hallazgos en gemelos idénticos. Cuando un gemelo tiene la enfermedad, la probabilidad de que el otro también la tenga es inferior al 60%. Si fuera verdaderamente genético, ese porcentaje sería mayor.
Debido a que más del 40% de los gemelos idénticos no desarrollan lupus cuando su gemelo lo hace, es probable que otro tipo de influencia genética, que ocurre después del nacimiento, esté en juego aquí. Esta influencia genética se llama epigenética.
Naces con mutaciones genéticas, pero los cambios epigenéticos pueden ocurrir a lo largo de tu vida y están influenciados por las condiciones ambientales (como la contaminación o las infecciones) o los factores del estilo de vida (como la dieta y el tabaquismo). El ADN en sí no cambia, pero se pueden “activar” o “desactivar” diferentes aspectos para que sus genes le den a sus células instrucciones diferentes.
Las investigaciones sugieren que en el lupus intervienen varios mecanismos epigenéticos, entre ellos:
- Sobreexpresión de genes que regulan las células T y otras células inmunitarias clave
- Alteraciones en genes relacionados con citoquinas
- Cambios en el microARN relacionados con la función renal y del sistema inmunitario
Se han sugerido algunos cambios epigenéticos como biomarcadores para ayudar a diagnosticar el lupus, monitorear la actividad de la enfermedad y evaluar el riesgo de daño a los órganos. Sin embargo, hasta ahora, ninguno de ellos tiene suficiente evidencia para ser adoptado por la comunidad médica.
tipos de lupus
El LES es, con mucho, el tipo más común de lupus. Otros incluyen:
- Lupus cutáneo
- Lupus inducido por fármacos
- lupus neonatal
La nefritis lúpica no es un tipo de lupus. Más bien, es una complicación del LES que involucra una enfermedad renal.
Prevalencia en familias
El lupus tiene una tendencia a darse en familias. La evidencia de eso solía ser en gran medida anecdótica, pero los investigadores han descubierto algunas tendencias heredadas, aunque sin un patrón claro. Según la Lupus Foundation of America:
- En el 20 % de las personas que tienen lupus, uno de los padres o un hermano ya tiene lupus o lo desarrolla más tarde.
- Alrededor del 5% de los niños nacidos de padres con lupus desarrollarán la enfermedad.
- Incluso en personas sin lupus en su historial familiar, es más probable que se presenten otras enfermedades autoinmunes.
Sin embargo, el lupus generalmente no se hereda directamente. La mayoría de las veces, las personas heredan una predisposición genética: una mutación o un conjunto de mutaciones que aumenta el riesgo de desarrollar LES.
Sin embargo, no todas las personas con esos rasgos genéticos terminarán con lupus. Es probable que se requiera la influencia de ciertas condiciones ambientales y hormonales, posiblemente a través de cambios epigenéticos, para desencadenar la enfermedad en sí.
Prevalencia en personas de raza negra y otros grupos étnicos
Si bien las personas de todos los orígenes étnicos pueden desarrollar lupus, algunos grupos tienen más probabilidades no solo de tener lupus sino también de tener una enfermedad más grave. Algunos cambios genéticos específicos no están presentes en ciertas líneas ancestrales, lo que puede contribuir a la diferente prevalencia entre los grupos étnicos. Al mismo tiempo, todos comparten la mayoría de los factores de riesgo genéticos.
Los grupos con una tasa más alta de lupus que la población general incluyen:
- Personas con ascendencia africana
- Ciertas subpoblaciones asiáticas
- Nativos americanos
- Nativos hawaianos y otros isleños del Pacífico
- Mexicanos, especialmente los descendientes de poblaciones nativas.
Particularmente en las personas negras y latinas, una complicación grave del LES llamada nefritis lúpica es especialmente común y se cree que se debe a diferencias genéticas exclusivas de estos grupos. La nefritis lúpica implica daño renal e inflamación, y puede provocar insuficiencia renal.
Esta condición también es más grave en personas que no son de ascendencia europea. Además, las personas de raza negra tienden a desarrollar LES a una edad más temprana y tienen más síntomas neurológicos.
En un estudio, los participantes asiáticos, isleños del Pacífico y latinos tenían más probabilidades de desarrollar una afección grave relacionada con el lupus llamada síndrome antifosfolípido, que aumenta la coagulación de la sangre y puede provocar un aborto espontáneo, daños en los órganos y la muerte.
Si bien los genes parecen desempeñar un papel en esto, también es posible que los factores ambientales, como los niveles más altos de pobreza y la falta de acceso a la atención médica, contribuyan a las tasas más altas y la enfermedad más grave. La investigación sobre las disparidades étnicas está en curso.
Predicción y Prevención
Desde principios de la década de 2000, gracias a la secuenciación del genoma humano, la investigación del lupus ha ido a una velocidad vertiginosa y los investigadores han aprendido mucho, lo que ya ha llevado a mejores estrategias de tratamiento para diferentes subtipos de la enfermedad.
Sin embargo, los investigadores aún no han podido identificar cambios genéticos o epigenéticos lo suficientemente consistentes como para desentrañar los misterios restantes del lupus. Una vez que lo hagan, los expertos creen que podrán predecir:
- Quién es susceptible al LES
- Quién es más probable que desarrolle la afección
- Qué tan grave es probable que sea su enfermedad
- Qué tratamientos tienen más probabilidades de funcionar para ellos
Una vez que los médicos puedan predecir quién es probable que tenga lupus, podrán tomar medidas para retrasarlo o incluso prevenirlo por completo. En las personas que la desarrollan, un plan de tratamiento más específico podría evitar que la enfermedad progrese, lo que podría proteger a las personas de experimentar la discapacidad, la disminución de la calidad de vida y las complicaciones fatales actualmente asociadas con el LES y la nefritis lúpica.
Una palabra de MEDSALUD
La investigación del lupus ha recorrido un largo camino gracias a los avances en la investigación genética, pero la ciencia médica aún tiene un largo camino por recorrer para comprender esta condición compleja y altamente variable. Aún así, las personas que tienen lupus ahora están considerablemente mejor que las que lo tenían hace una generación, y es probable que a la próxima generación le vaya aún mejor.
Si el lupus es hereditario y le preocupa que aparezca en usted o en algún ser querido, es posible que pueda encontrar consuelo al saber que el pronóstico mejora constantemente para las personas que viven con LES.